Подготовили: Объедкова Юлия 604 группа, Короткова Елена 536 группа Научный руководитель СНО: д.м.н., профессор Волкова А.Р. Санкт-Петербург, 2024
одна из форм диабетической автономной нейропатии, при которой происходит нарушение регуляции сердечной деятельности и тонуса сосудов вследствие повреждения нервных волокон вегетативной нервной системы, иннервирующих сердце и кровеносные сосуды. Формы диабетической автономной нейропатии: Сердечно-сосудистой системы Желудочно-кишечного тракта Мочеполовой системы Других органов и систем: нарушение зрачкового рефлекса, нарушение потоотделения, нераспознавание развивающейся гипогликемии Сердце парасимпатическая инн. (n. vagus) преганглионарные Мозг продолговатый мозг симпатическая инн. спинной мозг симпатический ганглий кровеносные сосуды постганглионарные волокна
Диабетическая нейропатия Автономная (вегетативная) нейропатия : кардиоваскулярная гастроинтестинальная урогенитальная нераспознаваемая гипогликемия Периферическая сенсомоторная нейропатия (диабетическая периферическая нейропатия) Диабетическая мононейропатия Краниальная нейропатия Нейропатия ч/м нервов Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013 — 752 с.
диабетической кардиальной автономной нейропатии (ДКВН) у больных СД составляет 25% (1) 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 11-й выпуск. – М.; 2023. 2.Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014 Feb 15;5(1):17–39. 3. Spallone V., Ziegler D., Freeman R., Bernardi L. and all. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metabolism Reserch and Reviews Volum 27, Issue 7 p.639-653 Распространенность Ежегодный рост распространенности ДКВН примерно на 6% среди пациентов с СД2 и примерно на 2% среди пациентов с СД1 (3) от 1% до 90% у пациентов с СД 1 типа, от 20% до 73% с СД 2 типа (2)
ДКВН является независимым предиктором смерти у пациентов с СД 1 и СД 2 (1) Увеличенный скорректированный интервал QT является независимым предиктором смерти (n=1560), в то время как снижение вариабельности сердечного ритма является прогностическим показателем смертности у пациентов СД (n=160) (2) 1. Pop-Busui R, Evans G.W., Gerstein H.C., Fonseca V, Fleg and all. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care. 2010; 33 :1578–1584.] 2. Ziegler D, Zentai CP, Perz S, et al. Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care 2008; 31 : 556–561.
недостаточный гликемический контроль и предикторы развития сердечно-сосудистых заболеваний: уровень систолического артериального давления, уровень ХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ ИМТ, курение возраст, продолжительность диабета, наличие диабетической полиневропатии, диабетической ретинопатии, микроальбуминурии и почечной недостаточности Данные о взаимосвязи между полом и ДКВН противоречивы (1) 1.Spallone V., Ziegler D., Freeman R., Bernardi L. and all. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metabolism Reserch and Reviews Volum 27, Issue 7 p.639-653
Образуются конечные продукты расширенного гликирования (AGEs), что приводит к нарушению конформации белков (2) 1.Nathat M D.,DCCCT/EDIC Research group The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care 2014;37(1):9-16. 2.Yonekura H., Yamamoto Y., Sakurai S., Watanabe T., Yamamoto H. Roles of the receptor for advanced glycation endproducts in diabetes-induced vascular injury. J Pharmacol Sci. 2005;97: 305–311 В развитии ДКВН ключевую роль играет хроническая гипергликемия (1) AGEs синтезируются в ходе реакции Маяйра: Phuong-Nguyen K, McNeill BA, Aston-Mourney K, Rivera LR. Advanced Glycation End-Products and Their Effects on Gut Health. Nutrients. 2023 Jan 13;15(2):405. doi: 10.3390/nu15020405. PMID: 36678276; PMCID: PMC9867518. белок/липид/ нуклеиновая кислота сахар с карбонильной группой (“восстановитель”) основание Шиффа продукт Амадори (в результате р-ции конденсации белка с сахаром) AGEs, образующие сшивки Реактивные прекурсоры AGE AGEs, не образующие сшивки
AGEs также образуются в результате аутоокисления глюкозы, перекисного окисления липидов (1) и в ходе полиольного пути: из глюкозы образуется сорбит (2) 1. Uribarri J., Tuttle K.R. Advanced glycation end products and nephrotoxicity of high-protein diets. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;1:1293–1299. 2. Lorenzi M. The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: Attractive, elusive, and resilient. Exp. Diabetes Res. 2007;2007:61038. Глюкоза Альдозо- редуктаза сорбитол сорбитол- дегидрогеназа фруктоза
Smith PK, Venter C, O'Mahony L, Canani RB, Lesslar OJL. Do advanced glycation end products contribute to food allergy? Front Allergy. 2023 Apr 4;4:1148181. doi: 10.3389/falgy.2023.1148181. PMID: 37081999; PMCID: PMC10111965.
Предшественник AGEs - гликолевый альдегид снижает жизнеспособность клеток Шванна крысы (1) AGEs влияет на уровень экспрессии NO-синтазы, снижая кровоснабжение и вызывая гипоксию в периферическом нерве (2) 1. Sato K, Tatsunami R, Yama K, Tampo Y. Glycolaldehyde induces cytotoxicity and increases glutathione and multidrug-resistance-associated protein levels in Schwann cells. Biol Pharm Bull. 2013; 36:1111–1117 2. Schmidt A.M., Hasu M., Popov D., Zhang J.H., Chen J., Yan S.D. et al. Receptor for advanced glycation end products (AGEs) has a central role in vessel wall interactions and gene activation in response to circulating AGE proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91:8807–8811. Гипергликемия приводит к накоплению глюкозо-6-фосфата, который опосредованно участвует в инициации каскада активных форм кислорода и азота https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854 Advanced Glycation End Products: Sparking the Development of Diabetic Vascular Injury (2006)
Доклиническая стадия: снижение вариабельности сердечного ритма Ранняя фаза: тахикардия покоя (2) Стадия клинических проявлений: непереносимость физических нагрузок; кардиомиопатия с дисфункцией левого желудочка; ортостатическая гипотензия; безболевая ишемия миокарда; Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 11-й выпуск. – М.; 2023.
Сложность своевременного выявления ДКВН связана с бессимптомным течением на ранних стадиях заболевания (1) Первоначально страдает парасимпатический отдел вегетативной нервной системы, наблюдается преобладание симпатического звена вегетативной иннервации (2) 1.Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, et al. Diabetic neuropathy : A position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40(1): 136–154. 10.2337/dc16-2042 2. Soha M. Dayem Abd El, Battah A.A., Abo El Magd El Bohy. Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Early Atherosclerosis in Adolescent Type 1 Diabetic Patient. Open Access Maced J Med Sci. 2015 Dec 15; 3(4): 681–688.].
Нарушение ритма сердца Симпатическая нервная система способствует возникновению сердечных аритмий, таких как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков (1) Corr P.B., Yamada K.A, Witkowski F.X. Mechanisms controlling cardiac autonomic function and their relation to arrhythmogenesis. In: Fozzard H.A, Haber E, Jennings R.B, editors. The Heart and Cardiovascular System. New York, NY: Raven Press; 1986. pp. 1343–1403 Spallone V., Ziegler D., Freeman R., Bernardi L. and all. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metabolism Reserch and Reviews Volum 27, Issue 7 p.639- 653 Удлинение интервала QT: изменение корригированного относительно ЧСС интервала QT (QTc) ≥ 460 мс у женщин и ≥ 450 мс у мужчин (2) Увеличение интервала QT
Нарушение вариабельности сердечного ритма Показатель, отражающий изменчивость продолжительности интервалов RR последовательных циклов сердечных сокращений за определенный промежуток времени (1) Снижение ВСР является ранним признаком ДКВН 1. Т.В. Коваленко, А.В. Блинова, Ю.Л. Кузелин. Кардиальная автономная нейропатия у детей с сахарным диабетом 1-го типа. Медицинский альманах. 2008; 3:116-11 ;. 2.Serhiyenko V., Serhiyenko A. Cardiac autonomic neuropathy: Risk factors, diagnosis and treatment. World J Diabetes. 2018 Jan 15; 9(1): 1-24 Снижение толерантности к физическим нагрузкам На поздних стадиях наблюдается автономная денервация миокарда, которая проявляется фиксированной ЧСС
Нарушение механизмов регуляции АД ДКВН способствует развитию ночной гипертензии. Отсутствие физиологического снижения АД ночью, что увеличивает кардиоваскулярный риск на 31% (1) 1. Spallone V., Ziegler D., Freeman R., Bernardi L. and all. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metabolism Reserch and Reviews Volum 27, Issue 7 p.639-653. 2. Hilsted J. Pathophysiology in diabetic autonomic neuropathy: cardiovascular, hormonal, and metabolic studies. Diabetes 1982; 31 : 730–737. Ортостатическая гипотензия Отсутствие увеличения общего периферического сосудистого сопротивления из-за нарушения активности симпатической нервной системы является основным механизмом развития ОГ Ортостатическая гипотензия (ОГ) - состояние, характеризующееся падением систолического или /и диастолического артериального давления > 20 мм рт.ст. в течение 3 мин после принятия вертикального положения
Является следствием поражения симпатических афферентных нервных волокон (1) Диагностируется в 64,7% случаев у пациентов с СД и ДКВН, в то время как у пациентов без ДКВН- 4,1% (2) 1. Мохорт Т.В.Диабетическая кардиальная автономная нейропатия. Медицинские новости, 2012;6:41-46 2. Shakespeare C.E., Katntsis D., Crowther A. et all. Br. Heart J. 1994 – Vol.71 – P.22-29. симпатические афферентные волокна неокортекс лимбическая система гипоталамо-гипофизарная с. ретикулярная формация элевация ST депрессия ST
Тест Техника Нормальный ответ и значение Проба с глубоким и медленным дыханием Пациент находится в покое и лежит на спине, частоту сердечных сокращений контролируют с помощью ЭКГ, в то время как пациент вдыхает и выдыхает со скоростью 6 вдохов в минуту (5 сч етов на выдох и 5 счетов на вдох) В норме разница более 15 уд/мин. Патологическая разница - менее 10 уд/мин. Нормальное соотношение интервалов R-R у лиц 20-24 лет - более 1.17. С возрастом показатель снижается. Реакция ЧСС на ортостаз или тест 30:15 Во время непрерывного мониторирования ЭКГ после подъема измеряется соотношение между самым длинным интервалом R-R на 30-й удар сердца и самым коротким интервалом R-R на 15-й удар сердца. Возможно использование тилт тест. В ответ на смену положения у здоровых людей развивается тахикардия, за которой следует рефлекторная брадикардия. У пациентов с ДКВН отмечается только учащение ЧСС. Соотношение 30:15 должно быть не менее 1,04. Изменение ЧСС при проведении маневра Вальсальвы Во время ЭКГ-мониторинга пациент форсированно выдыхает в мундштук манометра до 40 мм рт. ст. в течение 15 с, что приводит к повышению внутрибрюшного и внутригрудного давления. Наиболее длинный интервал после пробы делят на самый короткий, рассчитывают коэффициент Вальсальвы. У здоровых людей во время нагрузки развивается физиологическая тахикардия и периферическая вазоконстрикция, а затем рефлекторная брадикардия. К оэффициент Вальсальвы в норме составляет более 1,2
Ортостатическая реакция АД тли тест Шелонга Производится измерение АД в положении лежа, затем пациент встает на 3 минуты, после чего повторно измеряется давление В норме при вертикализации АД изменяется незначительно. Свидетельствует о ДКВН : ↓ САД > 20 мм.рт.мт. и/или ↓ ДАД > 10 мм.рт.ст. Проба с изометрической нагрузкой или пробы с динамометром Пациент у в положении сидя измеряют АД на одной руке, далее пациент сжимает рукоятку динамометра другой рукой ; АД измеряется в обеих руках 2 раза: сразу после пробы и через 5 мин. Нормальной реакцией считается ↑ ДАД > 15 мм. рт. ст. в противоположной руке. Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes Mellitus, Shruti Agashe, M.D. and Steven Petak, M.D., J.D. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2018 Oct-Dec; 14(4): 251–256. PubMed: 30788010
Согласно подкомитету Консенсусной группы по диабетической невропатии в Торонто : АЛГОРИТМЫ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (2023) – Дедов И.И., Россия положительный результат одного теста является ранней диагностикой ДКВН; для окончательного диагноза КАН требуется наличие двух или трех положительных тестов; наличие ортостатической гипотензии в сочетании с одним из предыдущих критериев определяется как тяжелая форма ДКВН. Показатели вариабельности сердечного ритма (SDNN, rMSSD) являются высокочувствительными маркерами и позволяют выявить ДКВН на ранней доклинической стадии, однако применение данного метода требует соответствующего технического оснащения Удлинение интервала QTc на ЭКГ ≥ 460 мс у женщин и ≥ 450 мс у мужчин - высокочувствительный, но низкоспецифичный признак → доп.обследование на ДКВН Два и более патологических ( аномальных ) результата тестов позволяют установить диагноз КАН Пациенты с СД 2 типа должны обследоваться на предмет выявления ДКВН сразу при постановке диагноза и далее 1 раз в год, а больные СД 1 типа – спустя 5 лет после начала заболевания и далее 1 раз в год 1. Spallone V., Ziegler D., Freeman R., Bernardi L. and all. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metabolism Reserch and Reviews Volum 27, Issue 7 p.639-653.
Тест ВСР основан на анализе колебаний интервала RR последовательных сердечных сокращений (1) В исследовании Балыковой Л.А. и соавт. у детей с СД1 (n=30) по данным холтеровского мониторирования ЭКГ наблюдалось уменьшение ВСР, что связано с ослаблением тонических влияний парасимпатической нервной системы (2) 1. Ахматова Ф.Д., Мержоева М.И., А.А. Александров. Методологическре аспекты и клиническая значимость диабетической кардиальной автономной нейропатии. ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва]. 2. Балыкова Л.А., Самошкина Е.С., Мухина Л.Ю., Горбунова И.А. Метод холтеровского мониторирования в оценке варибельности сердечного ритма у детей с сахарным диабетом. Вестник аритмологии. 2002; 28: 36-39 Параметр Определение Отражает изменения в: SDNN (мс) Стандартное отклонение всех нормальных синусовых интервалов R–R Симпатический и парасимпатический отдел ВНС rMSSD (мс) Среднеквадратичное отклонение различий между интервалами сцепления соседних интервалов R–R Парасимпатический отдел ВНС
Позволяет визуализировать и количественно определять функцию переносчика норэпинефрина-1 и, следовательно, симпатическую иннервацию сердца (1) Travin MI. Current Clinical Applications and Next Steps for Cardiac Innervation Imaging. Curr Cardiol Rep. 2017 Количественное определение симпатической активности Норэпинефрин 123I-mIBG для количественного определения симпатической активности в сердце (в т.ч. при СН) Определение коморбидности и риска летального исхода При аритмии и имплантированном кардиовертере-дефибрилляторе Оценка ответа на кардиальную ресинхронизирующую терапию Стратификация риска, оценка ожидаемой продолжительности жизни Кардиомиопатия такоцубо КАН
Иллюстрация из личного архива Черной М.Е.; Нерсесяна А.А; Объедковой Ю.А.; ЛЕЧЕНИЕ ЭТИОТРОПНОЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ NB : гликемический контроль Рациональный выбор сахароснижающей терапии Использование современных аналогов инсулина Непрерывный мониторинг глюкозы (НМГ) Помповая инсулинотерапия Инсулинотерапия методом закрытой петли Альфа-липоевая кислота Антигипертензивная терапия Липидоснижающая терапия Ортостатическая гипотензия (ОГ) Поведение – предупреждение эпизодов синкопе Мидодрин Дроксидопа Флудрокортизона ацетат Аналоги соматостатина Тахикардия покоя Бета-блокаторы
Наиболее важным профилактическим мероприятием в развитии КАН является контроль уровня глюкозы, что подтверждает исследование DCCT/EDIC, где у пациентов с интенсивным гликемическим контролем частота возникновения КАН уменьшалась более чем на 50% 1. Braffett BH, Gubitosi-Klug RA, Albers JW, et al. Risk factors for diabetic peripheral neuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy in the Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) study. Diabetes 2020;69(5): 1000–1010 Гипогликемия Диабет Набор массы / ожирение Одинаковый уровень гликемии, НО риск КВ-событий выше *КВ – кардиоваскулярные ИМ - инфаркт миокарда ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения Сахаро- снижающая терапия КВ-риск Набор массы, ассоциированный с терапией и/или дополнительными перекусами из-за страха гипогликемии ↑ КВ-риск ↓ КВ-риск Стандартная терапия Интенсивная терапия (вмешательство) (наблюдение) снижение риска ИМ, ОНМК и смерти, ассоциированной с КВ-событиями, на 57% Стандартная терапия Интенсивная терапия (вмешательство) (наблюдение) Медиана HbA1C (%) Кумулятивная встречаемость
В отечественной литературе описаны данные, демонстрирующие положительное влияние на течение ДКВН альфа-липолевой кислоты как фактора антиоксидантной защиты. Патогенетическое обоснование влияний АЛК подтверждает исследование DEKAN* Для контроля тахикардии покое возможно применение бета-блокаторов (2) 1. Мохорт Т.В.Диабетическая кардиальная автономная нейропатия. Медицинские новости, 2012;6:41-46]. 2. Vinik AI, Erbas T, Casellini CM. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease. J Diabetes Investig. 2013 Jan;4(1):4–18. https://doi.org/10.3390/nu15010018
Поведенческая терапия ортостатической гипотензии включает в себя избегание резких изменений положения тела и действий, повышающих внутрибрюшное и внутригрудное давление, а также приема лекарств, которые могут усугубить гипотонию Фармакологические средства для лечения ортостатической гипотензии - альфа-1-адренергические агонисты (1) 1. American Association of Clinical Endocrinology clinical practice guidelines. Endocr Pract. 2022 October ; 28(10): 923–1049. doi:10.1016/j.eprac.2022.08.002
Могут оказывать положительный эффект за счет снижения гиперактивности симпатической нервной системы, что впоследствии снижает сердечно-сосудистый рисков. 1. Matthews VB, Elliot RH, Rudnicka C, et al. Role of the sympathetic nervous system in regulation of the sodium glucose cotransporter 2. J Hypertens 2017;35:2059–68
Положительные эффекты при применении в качестве дополнения к инсулинотерапии у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2; НО : главные осложнения – диабетический кетоацидоз (ДКА), тяжелая гипогликемия – единичные случаи (1) ДКА, ассоциированная с SGLT2 – 4000 случаев на 100 000 пациентов, принимающих SGLT2; Мировая практика (назначение off-label *) – польза > риск: лучше контроль гликемии у пациентов с СД1 + избыточной массой тела, нейро-кардиоваскулярная протекция, снижение вариабельности гликемии (2) *потому что нет разрешения от FDA, EMA Maffei P. et al. SGLT2 Inhibitors in the Management of Type 1 Diabetes (T1D) (2023) https://doi.org/10.2147/DMSO.S240903 Taylor S.I. et al. SGLT2 Inhibitors as Adjunctive Therapy for Type 1 Diabetes (2019) https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30154-8
Исследование : наблюдение за пациентами (1 год), применяющих SGLT2 при СД1 off-label как дополнение к инсулинотерапии (39 пациентов, применение > 90 дней). Результаты: значимое снижение массы тела (с 90.5 кг до 85.4 кг, p<.001), HbA1c (с 7,9% до 7,3% p=.007), ежедневной потребности в инсулине (с 61.8 Ед до 41.9 Ед p<.001), потребности в базальном инсулине (с 31.3 до 25.6 Ед p<.003 ). Безопасность: из 39 было 5 пациентов, у которых было выявлено 6 случаев диабетического кетоацидоза, 1 эпизод тяжелой гипогликемии 1. Edwards K. et al. (2023) Clinical and Safety Outcomes With GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors in Type 1 Diabetes: A Real-World Study https://doi.org/10.1210/clinem/dgac618
ГРУППА СНО ВКОНТАКТЕ ЧАТ СНО ВКОНТАКТЕ Спасибо за внимание!
