Лекция 1
Лагоненко Александр Леонидович Доцент кафедры. к 126, 318 (ф. радиофизики) Валентович Леонид Николаевич Доцент кафедры. Институт микробиологии НАН Б. Горовик Юрий Николаевич Ассистент кафедры. к 318 (ф. радиофизики)
Написать эссе на тему «Придумайте геном бактерии (организма), которая сможет спасти экономику Беларуси». Объём эссе – до 25 000 знаков. Сдавать в напечатанном или написанном от руки виде. Обязательно должен присутствовать титульный лист и список литературы. Эссе сдаётся до окончания всех практических занятий. Написать отчёт о проделанной индивидуальной работе. Полученные в результате компьютерного анализа данные настоятельно рекомендуется приводить в виде иллюстраций (выравниваний, карт последовательностей и т.д.) или таблиц, которые необходимо уметь объяснять и на их основании уметь делать выводы. Вся информация в отчёте должна быть только на РУССКОМ или БЕЛОРУССКОМ языке. ОБЯЗАТЕЛЬНО в конце отчёта следует привести краткую характеристику проанализированных вами биологических последовательностей, написать вывод. Необходимо показать в ЭЛЕКТРОННОМ виде отчёт и аннотацию в формате Genbank преподавателю практики, уметь ответить на вопросы, доказав своими знаниями, что всё сделано и написано вами. После этого с распечатанным отчётом приходить на экзамен (зачёт). http://bio.bsu.by/2017a/
Термин предложен Гансом Винклером в 1920 году для описания совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом. Геном – совокупность наследственного материала, заключенного в клетке организма.
Genomics is “the study of functions and interactions of all the genes in the genome, including their interactions with environmental factors.” Collins, Francis, and Alan Guttmacher. “Genomic Medicine—A Primer,” NEJM, Vol. 347:1512-1520.) Геномика - наука, изучающая организацию, функции и эволюцию геномов.
1975 – Ф. Сенгер и независимо А. Максам и У. Гилберт разработали методы секвенирования ДНК. 1977 – Секвенирован первый полный геном - бактериофаг ф X-174 (5368 н). 1980 – Верховный суд США принял решение о возможности патентования генетически модифицированных бактерий, что послужило основой для патентования генов. 1981 – Секвенирована митохондриальная ДНК человека : 16569 п.о. 1982 – Опубликован релиз GenBank; секвенирован геном фага λ (Фред Сенгер и соавторы). 1984 – Секвенирован геном вируса Эпштейна-Барра : 172281 п.о. 1990 – Запущен международный проект по геному человека с намеченным сроком 15 лет.
1995 – TIGR получили первую последовательность генома бактерии, Haemophilus influenzae. 1996 – Полностью определена последовательность генома дрожжей, первого генома эукариот. 1999 – Корпорация Celera объявила о завершении секвенирования генома Drosophila melanogaster. 1999 – Опубликована первая полная последовательность одной из хромосом человека. 26 июня 2000 – Совместное заявление о полной расшифровке генома человека (на самом деле определено 98% генома). Хронология развития геномики
Структурная геномика : генетическое, физическое картирование, секвенирование геномов Функциональная геномика : функции генов и некодирующих последовательностей в геномах Сравнительная геномика : сравнение геномов различных организмов. Эволюционная задача
Медицинская геномика и фармакогеномика Нутригеномика Спортивная геномика Этногеномика Палеогеномика …
«Используя суффикс „-ом“, вы показываете, что принадлежите к абсолютно новой увлекательной области науки» Alexa McCray «Люди пытаются убедить окружающих, что область их исследований — самостоятельная отрасль науки, и что она заслуживает особого финансирования» Jonathan Eisen
Основная цель : Понять, как функционирует живой организм
CCTGACAAATTCGACGTGCGGCATTGCATGCAGACGTGCATG CGTGCAAATAATCAATGTGGACTTTTCTGCGATTATGGAAGAA CTTTGTTACGCGTTTTTGTCATGGCTTTGGTCCCGCTTTGTTC AGAATGCTTTTAATAAGCGGGGTTACCGGTTTGGTTAGCGAGA AGAGCCAGTAAAAGACGCAGTGACGGAGATGTCTGATG CAA TAT GGA CAA TTG GTT TCT TCT CTG AAT...... .............. TGAAAAACGTA
Аннотация Идентифицировать гены в данной последовательности ДНК Идентифицировать Регуляторные участки Предсказать функцию
CCTGACAAATTCGACGTGCGGCATTGCATGC AGACGTGCAT G CGTGCAAA TAATCA ATGTGGACTTTTCTGC GATTAT GGA AGA A CTTTGTTACGCGTTTTTGTCATGGCTTTGGTCCCGCTTTGTTC AGAATGCTTTTAATAAGCGGGGTTACCGGTTTGGTTAGCGAGA AGAGCCAGTAAAAGACGCAGTGAC GGAG ATGTCTG ATG CAA TAT GGA CAA TTG GTT TCT TCT CTG AAT................................. .............. TGA AAAACGTA TF binding site promoter Ribosome binding Site ORF=Open Reading Frame CDS=Coding Sequence Transcription Start Site
Карл Пи́рсон (1857 — 1936).
Геномика - биологии Выявление структуры вариабельности генома - карта гаплотипов Секвенирование геномов многих видов Развитие технологий секвенировния, генотипирования, анализа экспрессии генов, протеомики Вывление всех функциональных элементов в геноме человека (генов, регуляторных участков) Выявление всех белков в клетке и их взаимодействий ( Протеом ) Разработка моделей клетки и взаимодействия клеточных компонентов ( Целлом ) Выявление всех метаболитов и моделирование метаболических процессов ( Метаболом ) Развитие математических и компьютерных методов анализа генома и реализации генетической информации ( Биоинформатика )
Геномика - здравоохранению Выявление генетических и внешних факторов всех распространенных болезней Разработка подходов к ранней диагностике и профилактике болезней Разработка подходов к генотерапии наследственных болезней Разработка лекарственных препаратов «направленного действия» и генотип-специфических препаратов ( Фармакогеномика ) Разработка «молекулярной» классификации болезней человека
Геномика – обществу Этические, юридические и социальные вопросы (ELSI) Доступ к генетической информации и защита от генетической дискриминации (генетические межэтнические различия, накапливаются данные о том, что гены детерминируют IQ, самостоятельность и зависимость, чувствительность и толерантность к стрессам, агрессивность и сексуальность, спортивные возможности) Патентование и лицензирование генетической информации Выявление взаимоотношений генетического разнообразия, расовой и этнической принадлежности Выявление генетических факторов, обуславливающих поведение Границы применения геномики в немедицинской области (клонирование)
Технологии секвенирования первого поколения Sanger Sequencing Технологии секвенирования второго поколения Roche - 454 Illumina – GA II SOLiD Технологии секвенирования третьего поколения Helicose PacBio Illumina HiSeQ, MiSeq Ion Torrent Oxford Nanopore
Modified from UBS 2007 1974-1977 1986 1999 2002 ABI-SOLiD FLX - 454 1G - Illumina Heliscope Comp. Genom PacBio Sanger (dideoxy) Maxim-Gilbert (chemical) 2005-2008 2010 Automated Fluorescent sequencer (dideoxy) Sequencing by Ligation (SBL) Sequencing by Synthesis (SBS) Pyrosequencing (SBS) $10M genome x-prize 100 human genomes in <=10 days 99.99999% accurate with 98% coverage $10K/genome 22
Latest sequencing technology announced last month Size of USB drive May drive the next revolution in genomics Whole genome sequencing in 15 minutes for less than $1,000 Commercially available by the end of this year 23
~ 97 % генома двух человеческих особей идентичны ~ 1% вариаций - SNPs ~2% другие изменения – изменение количества копий, делеции. Сейчас идентифицировано 11-12 миллиона SNPs
SNPs приводят к фенотипическим вариациям -Врождённая непереносимость алкоголя (полиморфизм в гене, кодирующем ацетальдегиддегидрогеназу ) - Серповидноклеточная анемия Normal HbA ATGGTGCACCTGACTCCTGTGGAGAAGTC Disease HbS ATGGTGCACCTGACTCCTG A GGAGAAGTC Normal HbA MVHLTPVEKSAVTA Disease HbS MVHLTP E EKSAVTA
According to the analysis, Osbourne has about 300,000 novel variants, a figure similar to that of other newly sequenced genomes. ”One of the unusual things we found in your genome was a spelling in the regulatory segment of your ADH4 gene, which metabolises alcohol,” said Dr Nathan. “It could make you more able to break down alcohol than the average person. Or less able.” I used to drink four bottles of cognac a day. I’m not sure I need a Harvard scientist to get to the bottom of that mystery.
Диагностика, предсказание и предотвращение Разработка и применение лекарственных препаратов ( фармакогеномика )
Тесты на носительство Тесты, оценивающие риски заболевания Тесты, оценивающие ответ организма на те или иные лекарственные препараты
Responders Adverse drug reaction Genetic Test Treat with drug Identify at-risk for ADR patients Identify Responders Alter drug dosage Treat with different drug GCTA A CTGCA GCTA G CTGCA Тесты, оценивающие ответ организма на те или иные лекарственные препараты
Широко используемый антикоагулянт Основной побочный эффект, связанный с дозировкой – кровоизлияния, причем иногда летальные. Определенные вариации (SNP) в генах CYP2C9 и VKORC1 напрямую влияют на побочный эффект этого препарата. Варфарин Статины Используются для понижения содержания холестерина. Основной побочный эффект – миопатии. Определенные вариации (SNP) в гене SLCOB1 приводят к побочному эффекту
Genetic Testing CGTCG A TCGGC CGTCG C TCGGC Individuals in population with varying risk levels for a disease Individuals with disease risk no greater than the population risk for a disease Individuals with increased risk for a disease relative to the general population Proactive monitoring for disease Preventive measures to mitigate disease occurrence
2009
Человеческое тело - 10 триллионов клеток Но мы носим 90 триллионов клеток микроорганизмов Многие из них индивидуальны для каждого человека Nature 2010 Микробиом
Метагеномика изучает набор генов всех микроорганизмов, находящихся в образце среды — метагеном. Метагеномный анализ позволяет определить видовое разнообразие исследуемого образца без необходимости выделения и культивирования микроорганизмов.
