СНК Онкологии, гематологии и лучевой терапии ПФ РНИМУ Докладчик : Попугаева О.К., студент Сеченовского Университета, КИДЗ, 4 курса, группы 702-16 Руководитель : Румянцева Ю. В., д.м.н., доцент
Эпидемиология Генетические изменения Клинические и биологические характеристики Диагностика Ключевые моменты лечения Т-ОЛЛ Таргетная терапия Прогностические факторы Выводы Список литературы
На Т-ОЛЛ приходится 10-15 % случаев ОЛЛ у детей. Частота Т-ОЛЛ с возрастом постепенно растет (подростки и молодые взрослые). Чаще болеют мальчики (соотношение 4:1). Общая выживаемость, в среднем, 85 %. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В 70 % случаев – отклонения в кариотипе: 46, 45, 47-49 хромосом. Делеция генов-супрессоров опухолей CDKN2A и CDKN2B встречается в 72% и 62% случаев Т-ОЛЛ, соответственно. В 50 % случаев хромосомные транслокации происходят в локусах 14 q11 и 7 q34. Lizcova, L., Prihodova, E., Pavlistova, L. et al.Cytogenomic characterization of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia reveals TCRrearrangements as predictive factors for exceptional prognosis. Mol Cytogenet 17, 14 (2024). https:// doi.org /10.1186/s13039-024-00682-4 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Т-ОЛЛ у детей̆ в большинстве случаев связан с мутациями энхансеров TAL1, TAL2, TLX1, TLX, HOXA, LMO1/ LMO2, LMO2/LYL1 или NKX2-1. Bardelli,V.; Arniani,S.; Pierini, V.; Di Giacomo, D.; Pierini, T.; Gorello, P.; Mecucci, C.; La Starza, R. T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Biomarkers and Their Clinical Usefulness. Genes 2021, 12, 1118. https:// doi.org / 10.3390/genes12081118 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Путь активации NOTCH1 тесно связан с развитием Т-ОЛЛ. Мутации NOTCH 1 и FBXW7 выявляются примерно в 60 % и 15 % случаев Т-ОЛЛ, соответственно. Ranganathan, P., Weaver, K. & Capobianco, A. Notch signalling in solid tumours : a little bit of everything but not all the time. Nat Rev Cancer 11, 338–351 (2011). https:// doi.org /10.1038/nrc3035 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
При Т-ОЛЛ выявлены химерные гены, частью которых является ген ABL1, например NUP214-ABL1, EML1-ABL1 и ETV6-ABL1. NUP214-ABL1 – самый частый химерный ген ABL1, он встречается в 6 % случаев Т-ОЛЛ. Данные химерные гены клинически з начимы, поскольку соответствующие белки чувствительны к ТКИ. Сигнальные пути PI3K-AKT-mTOR, JAK-STAT и RAS патологически активированы при Т-ОЛЛ и выявлены у 29%, 24% и 14%, соответственно. Прогноз при Т-ОЛЛ с химерными генами, включающими SRI1, крайне неблагоприятный, но этот результат должен быть подтвержден на независимой когорте пациентов. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Цитогенетическое исследование для выявления всего спектра характерных перестроек: кариотипирование, FISH и ОТ-ПЦР. Нет полных данных о значимости генетических нарушений как прогностических факторов. ДИАГНОСТИКА
cyCD3 sCD3 CD1a CD2 CD7 CD5 Про- Т ( TI) + - - + + - Пре-Т/из незрелых предшественников ( TII ) + - - + + + Из кортикальных Т-лимфоцитов ( TIII ) + + - + + + + Из зрелых Т-лимфоцитов ( TIV ) + + - + + + Из ранних предшественников Т-лимфоцитов ( ETP -ОЛЛ) + - - + + dim + <75% И положительные на маркеры стволовые клетки или миелоидные маркеры ( HLA - DR, CD 13, CD 33, CD 34 или CD 117) Примечание. Cy- цитоплазматический, s -поверхностный. Взято с изменениями из [3]. Иммунофенотипическая классификация острого лимфобластного лейкоза из Т-лимфоцитов Острый лимфобластный лейкоз у детей/под ред.Мотохиро Като; пер. с англ. под ред. А.И.Карачунского, Г.А.Новичковой. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.-272 с.: ил.- DOI :10.33029/9704-6926-2- PLL- 2022-1-272.
Стратификация пациентов по протоколу ALL-MB 2015, версия 2024 года ЛЕЧЕНИЕ
3 этапа: индукция, консолидация, поддерживающая терапия. Дексаметазон обладает более сильным противоопухолевым действием по сравнению с преднизолоном ( NB! Инфекционные осложнения!) HD-MTX при Т-ОЛЛ считается эффективной. Необходим постоянный мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови. ТГСК проводится всем пациентам группы T-HR, сразу после достижения ремиссии. Т- иммунофенотип – фактор риска по развитию нейрорецидива. Профилактика нейролейкемии – неотъемлемый компонент лечения! КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ ЛЕЧЕНИЯ Т-ОЛЛ
Даунорубицин уменьшает риск развития рецидивов, по сравнению с идарубицином. Неларабин – избирательная цитотоксичность, прежде всего, в отношении Т- лимфобластов ( NB! Побочное действие со стороны НС)
Сигнальный путь Notch1 – ингибиторы у - секретазы ( Бортезомиб ). Химерные гены ABL1 – ТКИ ( Иматиниб, Дазатиниб, Нилотиниб ). Сигнальный путь JAK-STAT – ингибитор JAK - киназ ( Руксолитиниб, Тофациниб ). BCL2 – ( Венетоклакс, Навитоклакс ). Lato,M.W.; Przysucha,A.; Grosman, S.; Zawitkowska, J.; Lejman, M. The New Therapeutic Strategies in Pediatric T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Int. J. Mol. Sci.2021,22,4502. https:// doi.org / 10.3390/ijms22094502 ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
ОВ – 83,3%, БСВ – 77,8%, БРВ – 83,3%. Выживаемость после рецидива крайне низкая: 5-летняя ОВ - 23%, 3-летняя БСВ – 20%. Количество лейкоцитов и возраст на момент постановки диагноза имеют малую значимость. Нет полных данных о значимости генетических нарушений как прогностических факторов исхода заболевания. МОБ – надежный прогностический фактор при оценке посредством ПЦР и ПЦ. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Lizcova, L., Prihodova, E., Pavlistova, L. et al.Cytogenomic characterization of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia reveals TCRrearrangements as predictive factors for exceptional prognosis. Mol Cytogenet 17, 14 (2024). https:// doi.org /10.1186/s13039-024-00682-4
Т-ОЛЛ – редкое и генетически неоднородное заболевание. Низкий процент выживаемости после рецидива – актуальная проблема. Анализ генной экспрессии важен с прогностической и клинической точки зрения. Новые методы таргетной терапии дают надежду на достижение лучшей первой реми c сии и предотвращение рецидива. ВЫВОДЫ
Острый лимфобластный лейкоз у детей/под ред.Мотохиро Като; пер. с англ. под ред. А.И.Карачунского, Г.А.Новичковой. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.-272 с.: ил.- DOI :10.33029/9704-6926-2- PLL- 2022-1-272. Williams Hematology – Ninth Edition Teachey D.T., Pui C. Comparative features and outcomes between paediatric T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukaemia // Lancet Oncol. 2019. Vol. 20. P. e142-e154. Клинические рекомендации «Острый лимфобластный лейкоз». Год удтверждения : 2020. Возрастная категория: Дети. Протокол ALL-MB 2015, версия 2024 года Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. Роль минимальнои ̆ остаточнои ̆ болезни в терапии острого лимфобластного лейкоза у детеи ̆. Современная Онкология. 2023; 25(1):73–77. DOI: 10.26442/18151434.2023.1.202154
