СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ Трансмембранная передача сигнала
Сигнальные молекулы Трансмембранная передача сигнала Цитозольно-ядерный механизм передачи сигнала Мембранные рецепторы Передача сигнала гидрофильных сигнальных молекул Аденилат циклазный механизм Рецептор инсулина
Сигнальные молекулы – это эндогенные химические соединения, обеспечивающие внешнее управление метаболизмом клеток-мишеней при взаимодействии с рецепторами этих клеток. Сигнальные молекулы являются лигандами для рецепторов клеток-мишеней. Клетка-мишень – это клетка, имеющая специальный воспринимающий рецептор для определенного вида сигнальной молекулы (СМ). Лиганд – это сигнальная молекула, способная взаимодействовать с данным рецептором.
Клетка-мишень - это клетка, имеющая рецепторы для данного вида сигнальных молекул.
высокая биологическая активность малый период жизни уникальность, неповторимость наличие эффекта усиления действия. один вид сигнальных молекул может иметь несколько клеток-мишеней.
Классификация СМ: 1. По химической природе: - производные АК; - белки; - пептиды; - эйкозаноиды ; - стероиды; - неорганические соединения. 2. По физико-химическим свойствам: - липофобные ; - липофильные. 3. Биологическая классификация: - гормоны; - факторы роста и цитокины ; - нейромедиаторы.
1) По химической природе: 1. Органические (производные аминокислот, жиров): СТЕРОИДЫ, ПРОСТОГЛАНДИНЫ. 2. Неорганические МОНООКСИД АЗОТА (NO). 2) По физико-химическим свойствам: 1. Липофобные - не могут проникать через мембрану клетки. Они растворимы в воде. 2. Липофильные - растворяются в жирах -свободно проникают через ЦПМ и действуют на рецепторы внутри клетки, например, производные холестерина: МИНЕРАЛО-, ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ, ЭСТРОГЕНЫ, АНДРОГЕНЫ, а также ЙОДТИРОНИНЫ, NO.
3) По биологическому принципу: 1. Гормоны - сигнальные молекулы с выраженным эндокринным эффектом. 2. Цитокины - факторы роста. Это сигнальные молекулы белковой природы, которые выделяются неспециализированными клетками организма. Они регулируют рост, дифференцировку, пролиферацию соседних клеток. Действие пара- и аутокринно. 3. Нейромедиаторы сигнальные молекулы, вырабатывающиеся нервными клетками, координирующие работу нейронов и управление периферическими тканями.
Гормоны Медиаторы Эйкозаноиды Факторы роста Оксид азота (NO) Белок-рецептор - это белок, который специфически связывает определенную сигнальную молекулу Типы мембранных рецепторов : Рецепторы, ассоциированные с G- белками Рецепторы с каталитической активностью Клетка-мишень содержит рецепторы к данной сигнальной молекуле ВИДЫ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ (ПЕРВИЧНЫХ ПОСРЕДНИКОВ В ПЕРЕДАЧЕ СИГНАЛА)
4). Неполярные и полярные вещества 1. Стероидные гормоны липофильные (проникают в клетку через липидный бислой мембраны) 2. Полярные сигнальные молекулы липофобные и не проникают через мембрану. К ним относятся: Белковые молекулы - глюкагон, инсулин, паратгормон Нейромедиаторы : ацетилхолин, глицин, ГАМК, факторы роста, эйкозаноиды, цитокины
Гормоны стероидной структуры (производные ХС), йодтиронины (производные АК тирозин) Этапы: Гормон свободно проходит через клеточную мембрану в клетку ( липофильные ) В цитозоле он связывается с белком-рецептором Гормон-рецептурный комплекс проникает в ядро и взаимодействует с геном-регулятором Происходит влияние на процессы транскрипции и трансляции (синтез белка) Результат: регулирование синтеза белков – что ведет к изменению концентрации ферментов
Этапы действия липофильных СМ:
Цитозольно-ядерный механизм передачи сигнала
Механизм действия липофобных СМ (гормон): Гормон взаимодействуют с рецептором, расположенным на мембране клетки. Сигнал передается внутрь клетки посредством посредников – вторичных посредников. В роли вторичных посредников выступают низкомолекулярные: цАМФ, цГМФ, ДАГ, инозитол-3-Ф, Са 2+ и высокомолекулярные – белки. Регуляторный эффект основан на сочетании регуляции активности ранее синтезированных ферментов и с регуляцией экспрессией генов. Первая фаза быстрая и кратковременная. Вторая медленная и продолжительная.
Аденилат-циклазный цАМФ-зависимый механизм (гормоны адреналин, глюкагон): Гормон липофобный, но гидрофильный. Рецептор поверхностный. Внутриклеточный посредник.
1. взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором; 2. изменение конформации G-белка; 3. замена ГДФ на ГТФ в альфа-S единице G-белка; 4. альфа-S ГТФ активирует Аденилатциклазу ; 5. АЦ синтезирует цАМФ; 6. цАМФ активирует ПРОТЕИНКИНАЗУ-А (ПКА); 7. ПКА фосфорилирует белки и белковые факторы
Этапы стимулирующего механизма действия цАМФ :
Факторы, оказывающие активирующее и ингибирующее действие на АЦ (что регулирует концентрацию цАМФ ): Активаторы стимулирующие АЦ могут быть: глюкагон, АДГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ. К факторам ингибирующим аденилатциклазу, относятся опиоиды, соматостатин, ангиотензин II и ацетилхолин. Адреналин может как стимулировать (через β -рецепторы), так и ингибировать (через α -рецепторы) данный фермент.
ТИРОЗИНКИНАЗА - фермент, фосфорилирующий белки. По этому механизму действует гормон инсулин и большинство факторов роста. Рецептор представлен двумя субъединицами α - и β -, которые после взаимодействия с сигнальной молекулой (инсулин) меняют свою конформацию, что запускает процесс АУТОФОСФОРИЛИРОВАНИЕ остатков тирозина в центральной части рецептора. Здесь нет вторичных посредников. Фосфорилированные остатки тирозина β -субъединицы запускают каскад фосфорилирования внутриклеточных белков (фосфопротеинфосфатаз), делая их активными. Став активными эти ферменты участвуют в процессе дефосфорилирования внутриклеточных ферментов, что изменяет их активность (делает их активными или не активными).
Инсулиновый рецептор
Эффекты инсулинового рецептора: активация фосфопротеинфосфатазы активация фосфодиэстеразы встраивание ГЛЮТ-4 в мембраны адипоцитов и скелетных миоцитов активация белков, регулирующих транскрипцию генов Снижение уровня глюкозы в плазме крови, усиление анаболических процессов
Ингибирование инсулином аденилатциклазного механизма передачи сигнала: Инсулин, действуя по тирозинкиназному механизму активирует фермент фосфодиэстеразу, что приводит к расщеплению цАМФ (вторичный посредник аденилациклазного механизма). Образуется АМФ и тем самым подавляет действие аденилатциклазного механизма. Тем самым, инсулин - является антогонистом адреналина и глюкагона.
Распад циклической АМФ
α-ГТФ взаимодействует с фосфолипазой С и активирует её. Под действием фосфолипазы-С происходит гидролиз липида фосфатидилинозитол. в ходе гидролиза образуется и выходит в цитозоль гидрофильное вещество инозитол трифосфат (ИФ3). Другой продукт реакции диацилглицерол (ДАГ) остаётся в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С. инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3) связывается специфическими центрами Са 2+ -канала мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭР), это приводит к изменению конформации белка и открытию канала для того, чтобы ион Са 2+ поступил в цитозоль, где он связывается с белком кальмодулином. В отсутствие в цитозоле ИФ3 канал закрыт. Происходит активация фермента протеинкиназы С, который фосфорилирует специфические внутриклеточные ферменты по остаткам серина и треонина, изменяя их активность.
Инозитолфосфатная система
1 2 NO Пептидные гормоны ГТФ цГМФ cGMP
Сигнальная молекула - оксид азота NO (образуется из аргинина при участии гистамина) Проникая в клетку через мембрану NO взаимодействует с ионом железа, который находится в геме простетической части цитозольной гуанилатциклазы Происходит активация ГТФ, который превращается в цГМФ цГМФ активирует протеинкиназу G В результате активации Са 2+ - АТФ-азы Са 2+ выходит из клетки и снижается его уровень в цитоплазме Активируется киназа миозина, наступает мышечная релаксация и расширение сосудов.
На этом эффекте оксида азота основано применение традиционных нитрозовазодилататоров (нитроглицерин и др.) для купирования загрудинных болей при стенокардии, инфаркте миокарда и других заболеваний. Эти препараты вызывают расслабление сосудов и улучшают кровоснабжение сердца.
