Система регуляции обмена веществ и функций организма образуют три иерархических уровня : 1 – ЦНС. Нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней среды, преобразуют их в нервный импульс и передают через синапсы, используя медиаторы (химические сигналы), которые вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках. 2 – эндокринная система. Включает гипоталамус, гипофиз и периферические эндокринные железы ( а также отдельные клетки), синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула. 3-внутриклеточный. Его составляют изменения метаболизма в пределах клетки или отдельного метаболического пути, в результате : изменения активности ферментов (активация, ингибирование) ; изменение кол-ва ферментов ( индукция или репрессия синтеза или изменение скорости их разрушения) ; изменение скорости транспорта в-ва через мембраны клеток.
Синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС ; Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных релизинг-гормонов -либеринов и статинов, которые стимулируют или ингибируют, соответственно, синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза (тропных гормонов) ; Тропные гормоны стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые выделяются в общий кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями. Поддержание уровня гормонов за счет механизма обратной связи характерно для гормонов надпочечников, щитовидной железы, половых желез.
Не все эндокринные железы регулируются подобным образом : Гормоны задней доли гипофиза (окситоцин и вазопрессин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза. Секреция гормонов поджелудочной железы (глюкагон и инсулин) напрямую зависит от концентрации глюкозы в крови.
Гормоны – вещества органической природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. Классификация гормонов, основанная на их химической природе: 1) пептидные и белковые гормоны ; 2) гормоны – производные аминокислот ; 3) гормоны стероидной природы ; 4) эйкозаноиды – гормоноподобные вещества, оказывающие местное действие.
1) Пептидные и белковые гормоны включают : гормоны гипоталамуса и гипофиза (тиролиберин, соматолиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тиреотропин и др. – см. далее) ; гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон). 2) Гормоны – производные аминокислот : гормоны мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин) ; гормоны щитовидной железы (тироксин и его производные). 3) Гормоны стероидной природы : гормоны коркового вещества надпочечников(кортикостероиды) ; половые гормонами (эстрогены и андрогены) ; гормональная форма витамина D. 4) Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Гипоталамус - место взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы. В гипоталамусе открыто 7 стимуляторов ( либерины ) и 3 ингибитора ( статины ) секреции гормонов гипофиза, а именно: кортиколиберин, тиролиберин, люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин, соматостатин, пролактостатин и меланостатин ; По химическому строению –низкомолекулярные пептиды. цАМФ участвует в передаче гормонального сигнала.
В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой и пептидной природы, оказывающих стимулирующий эффект на различные физиологические и биохимические процессы в тканях-мишенях. В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются тропные гормонами (тропинами), вследствие их стимулирующего действия на ряд других эндокринных желез.
Гормоны передней доли гипофиза
Гормоны задней доли гипофиза : Окситоцин у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов, однако основная роль его в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона. Гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилатциклазную систему. Гормоны средней доли гипофиза : Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании меланиногенеза у млекопитающих.
Синтезируются гормоны –йодированные производные аминокислоты тирозина. Трийодтиронин и тироксин (тетрайодтиронин). Регулируют скорость основного обмена, рост и дифференцировку тканей, обмен белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность ЦНС, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечно- сосудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям и др. Точкой приложения действия тиреоидных гормонов, считается генетический аппарат.
Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией. Панкреатические островки (островки Лангерганса) : α- (или А-) клетки продуцируют глюкагон, β- (или В-) клетки синтезируют инсулин, δ-(или D-) клетки вырабатывают соматостатин, F-клетки – малоизученный панкреатический полипептид. Инсулин Полипептид. В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот.
Глюкагон Полипептид. Вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови главным образом за счет распада гликогена в печени. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Биосинтез и секреция глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи. Действие через аденилатциклазную систему с образованием цАМФ.
Мозговое вещество вырабатывает гормоны, которые считаются производными аминокислот. Корковое вещество секретирует гормоны стероидной природы. Гормоны мозгового вещества надпочечников : Катехоламины (дофамин, адреналин и норадреналин) синтезируются из тирозина. Оказывают мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение АД. Регулируют обмен углеводов в организме. Адреналин вызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловлено ускорением распада гликогена в печени под действием фермента фосфорилазы. Адреналин, как и глюкагон, активирует фосфорилазу не прямо, а через систему аденилатциклаза-цАМФ-протеинкиназа
Гормоны коркового вещества надпочечников : Глюкокортикоиды -кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот ; кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11 - дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. Минералокортикоиды -кортикостероиды, оказывающие преимущественное влияние на обмен солей и воды ; дезоксикортикостерон и альдостерон. В основе их структуры лежит циклопентанпергидрофенантрен. Оказывают действие через ядерный аппарат. См. лекцию 13.
По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы : Гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, цитокины и эйкозаноиды ) ; Действие реализуется в основном путем посттрансляционных ( постсинтетических ) модификаций белков в клетках, Гормоны ( стероидные, тиреоидные гормоны, ретиноиды, витамин D3-гормоны ), взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами выступают в качестве регуляторов экспрессии генов.
Гормоны, взаимодействующие с клеточными рецепторами, передают сигнал на уровне клетки через вторичные посредники ( цАМФ, цГМФ, Са 2+, диацилглицерол ). Каждой из этих систем посредников гормонального эффекта соответствует определенный класс протеинкиназ. протеинкиназа типа А регулируется цАМФ, протеинкиназы G – цГМФ ; Са 2+ - кальмодулинзависимые протеинкиназы - под контролем внутриклеточной [Са 2+ ], протеинкиназа типа С регулируется диацилглицеролом в синергизме со свободным Са 2+ и кислыми фосфолипидами. Повышение уровня какого-либо вторичного мессенджера приводит к активации соответствующего класса протеинкиназ и последующему фосфорилированию их белковых субстратов. В результате меняется не только активность, но и регуляторные и каталитические свойства многих ферментных систем клетки.
Аденилатциклазная мессенджерная система : В нем задействовано мимимум пять белков: 1) рецептор гормона; 2 ) G-белок, осуществляющий связь между аденилатциклазой и рецептором; 3 ) фермент аденилатциклаза, выполняющая функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ); 4) цАМФ-зависимая протеинкиназа, катализирующая фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность; 5) фосфодиэстераза, которая вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает (обрывает) действие сигнала
Аденилатциклазная мессенджерная система : 1) C вязывание гормона с β-адренергическим рецептором приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального пути – ГТФ-связывающим G -белком. 2) G-белок – представляет собой смесь2 типов белков: активного Gs и ингибиторного G i. Гормонрецепторный комплекс сообщает G-белку способность не только легко обменивать эндогенный связанный ГДФ на ГТФ, но и переводить Gs-белок в активированное состояние, при этом активный G-белок диссоциирует в присутствии ионов Mg 2+ на β-, γ-субъединицы и комплекс α-субъединицы Gs в ГТФ-форме; этот активный комплекс затем перемещается к молекуле аденилатциклазы и активирует ее.
Аденилатциклазная мессенджерная система : 3) Аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и в активированном состоянии катализирует реакцию синтеза цАМФ из АТФ:
Аденилатциклазная мессенджерная система : 4) Протеинкиназа А– это внутриклеточный фермент, через который цАМФ реализует свой эффект. Протеинкиназа А может существовать в 2 формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа не активна и представлена в виде тетрамерного комплекса из двух каталитических (С2) и двух регуляторных (R2) субъединиц. В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R2-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С; последние обладают ферментативной активностью, катализируя фосфорилирование белков и ферментов, соответственно изменяя клеточную активность. Адреналин, глюкагон.
Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала
Ряд гормонов оказывает тормозящий эффект на аденилатциклазу, соответственно снижая уровень цАМФ и фосфорилирование белков. В частности, гормон соматостатин, соединяясь со своим специфическим рецептором – ингибиторным G-белком (Gi ), ингибирует аденилатциклазу и синтез цАМФ, т.е. вызывает эффект, прямо противоположный вызываемому адреналином и глюкагоном.
К внутриклеточной системе мессенджеров относят также производные фосфолипидов мембран эукариотических клеток, в частности фосфорилированные производные фосфатидилинозитола. Эти производные освобождаются в ответ на гормональный сигнал (например, от вазопрессина или тиротропина) под действием специфической мембраносвязанной фосфолипазы С. В результате последовательных реакций образуются два потен- циальных вторичных мессенджера – диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат.
Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала
Биологические эффекты этих вторичных мессенджеров реализуютсяпо-разному. Диацилглицерол, как и свободны t ионов Са 2+, действует через мембраносвязанный Са-зависимый фермент протеинкиназу С, которая катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. Инозитол-1,4,5-трифосфат связывается со специфическим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме, способствуя выходу из него ионов Са 2+ в цитозоль.
Гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами : Изменяют экспрессию генов. Гормон после доставки с белками крови в клетку проникает (путем диффузии) через плазматическую мембрану и далее через ядерную мембрану и связывается с внутриядерным рецептором–белком. Комплекс стероид–белок затем связывается с регуляторной областью ДНК, с так называемыми гормончувствительными элементами, способствуя транскрипции соответствующих структурных генов, индукции синтеза белка de novo и изменению метаболизма клетки в ответ на гормональный сигнал.
