Параметры регуляции: Интенсивность потока метаболитов Направление потока веществ Координация во времени потока метаболитов по сопряженным метаболическим путям Механизмы регуляции: Внутриклеточные регуляторные механизмы Надклеточные регуляторные механизмы
Регуляция по направлению потока веществ
Цикл Кори (глюкозо-лактатный цикл) глюкоза глюкоза лактат лактат кровь кровь
Механизмы неспецифической регуляции метаболизма Механизмы специфической регуляции метаболизма Изменение концентрации веществ в среде ; Изменение температуры ; Изменение pH. Изменение активности ферментов ; Изменение количества ферментов ; Изменение проницаемости клеточных мембран.
I. Аллостерическая модуляция Активный центр Аллостерический центр Активный центр Аллостерический центр Аллостерический ингибитор Аллостерический активатор
II. Ковалентная модификация Модифицирующие группировки: остатки адениловой кислоты гликозильные остатки остатки фосфорной кислоты Гликоген фосфорилаза B Гликоген фосфорилаза А
III. Белок-белковое взаимодействие Кальмодулин Са-кальмодулиновый комплекс Кальмодулин связывает 4 Кальмодулин изменяет конформацию и становится активным 1 2 белок Ca -кальмодулиновый комплекс взаимодействует с белком (ферментом) 3
Регуляция синтеза фермента Регуляция распада фермента Фермент ДНК мРНК Протеиназы Лизосомальные Внелизосомные малоспецифичны высокоспецифичны
Регуляция обмена веществ Задачи: 1) интеграция всех структур организма в единую систему 2) адаптация организма к изменению условиям внешней среды 3) возможность избирательной активности отдельных органов Способы: изменение активности или количества ферментов того или иного метаболического пути; изменение проницаемости клеточных мембран; изменение количества регуляторных молекул.
Гуморальная система регуляции эндокринная паракринная гормоны желез внутренней секреции тканевые гормоны высокая активность (эффект при сверхмалых концентрациях) высокая специфичность действия дистантность действия (проявляют эффект в удаленных от синтеза местах) синтезируются и оказывают эффект в пределах одного и того же органа или ткани
Классификация гормонов I. По месту образования в организме: II. По химической природе : гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы и т.д. гормоны белки, полипептиды, производные а/к, стероиды III. По механизму действия : гормоны цитозольного и мембранно-цитозольного действия IV. По функциональной роли : гормоны, регулирующие различные обменные процессы и деятельность самих желез внутренней секреции
Классификация по природе гормона гормоны белковой природы: а) простые белки ( инсулин, соматотропин ) б) сложные белки ( тиреотропный и гонадотропные гормоны) 2) гормоны – полипептиды ( вазопрессин, окситоцин, либерины и статины гипоталамуса, глюкагон, АКТГ, паратгормон ) 3) гормоны – производные аминокислот ( мелатонин, тироксин, трийодтиронин, адреналин ) 4) гормоны стероидной природы ( прогестерон, альдостерон, кортизол, эстрадиол, тестостерон, тимостерин, кальцитриол )
Классификация по механизму действия 1) Гормоны мембранно-цитозольного механизма (гормоны – белки, полипептиды, производные аминокислот, за исключением йодированных тиронинов) не могут проникать через мембраны внутрь клеток рецепторы локализованы на наружной стороне мембраны эффект реализуется через «вторичные вестники» эффект проявляется изменением активности белков клетки 2) Гормоны цитозольного механизма (гормоны – стероидной природы и йодированные тиронины) способны проникать через мембраны внутрь клеток рецепторы локализованы в цитозоле или ядре клетки эффект проявляется изменением экспрессии генов
Классификация по функциональной роли гормоны, преимущественно регулирующие обмен углеводов, липидов и белков: инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, СТГ 2) гормоны, регулирующие водно-солевой обмен: вазопрессин, альдостерон 3) гормоны, регулирующие фосфорно-кальциевый обмен: паратгормон, кальцитонин, кальцитриол 4) гормоны, регулирующие репродуктивные функции: гонадотропин, прогестерол, эстрадиол, тестостерон 5) гормоны, регулирующие железы внутренней секреции: статины и либерины, тиреотропин, кортикотропин
Эндокринная регуляция
(-) - ингибирующий эффект. (+) - стимулирующий эффект Короткая и длинная петля отрицательной обратной связи
Домен узнавания Домен сопряжения Свойства рецепторов: Высокая аффинность связывания ; Высокая чувствительность ; Насыщаемость связывания сигнальных молекул Особенности структуры: Рецептор эпидермального фактора роста
Гормоны, рецепторы которых расположены в цитозоле или ядре клетки Гормоны стероидной природы Кортизол Альдостерол Тестостерон Эстрадиол Гормоны щитовидной железы Трииодтиронин (Т3) Тетраиодтиронин (Т4 или тироксин) Кальцитриол Ретиноевая кислота – производное витамина А альдостерол
С-концевой домен – связывание стероидного гормона Центральный домен – связывание рецептора с участком ДНК в регуляторной зоне гена N- концевой домен – активация или торможение транскрипции соответствующего гена Комплекс рецептора альдостерона с ДНК
Рецепторы для гормонов мембрано-цитозольного механизма действия Рецепторы, сопряженные с G -белками Каталитические рецепторы гормон Рецептор, сопряженный с G- белком G -белок -спирали цитозоль интерстиций инсулин Инсулиновый рецептор белок Фосфорили-рованный белок клеточный ответ
1. Гормон связывается с рецептором Активация стимулирующего G белка (Gs) Активация аденилат-циклазы Образование цАМФ АМФ фосфодиэстераза
Регуляторные субъединицы Каталитические субъединицы Каталитическая субъединица ПКА
1. Гормон связывается с рецептором Активация стимулирующего G белка (Gs) Активация гуанилат-циклазы Образование цГМФ ГМФ фосфодиэстераза GC
фосфолипаза С инозитолфосфатид ДАГ Инозитолтрифосфат ( IP 3 ) ЭПР IP 3 регулируемые каналы ПК С Сигнал от опустошенных кальциевых депо каналы, регулируемые кальциевыми депо цитозоль
Сайт связывания ЭФР цитозоль интерстиций Тирозин киназа Цитозоль-ный хвост ЭФР ЭФР Структура рецептора ЭФР Активация рецептора ЭФР
ЭФР Рецептор ЭФР ЭФР связывается со своим рецептором и рецептор образует активный димер Аутофосфорилирование по остаткам Тир ДАГ PIP 2 IP 3 Связывание белков с SH2 участками Активированная ФЛ С запускает IP3 и ДАГ путь ЭПР SH2 -участки IP3- регули-руемые каналы Активиро-ванные GRB-SOS запускают RAS путь ГТФ ГДФ RAS RAS SOS SOS GRB GRB ФЛ С ФЛ С MAPK AP-1 Ядро Са
надпочечник почка Корковое вещество Хромафинные клетки мозгового вещества Место синтеза – хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников
Экстренная мобилизация энергетических ресурсов Липолиз в жировой ткани Гликогенез в печени Гликогенолиз в мышцах
тирозин ДОФА (дигидроксифенилаланин) катехоламины Фосфорилирование длительный стресс Образование ДОФА
Декарбоксилирование ДОФА ДОФА-декарбоксилаза
Образование норадреналина
Метилирование норадреналина (фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой) Глюкокортикоидные гормоны
Концентрация адреналина в крови не превышает 0,1 мкг/л (менее 0,55 нМ/л).
Окислительное дезаминирование Моноаминооксидаза, связанная с липидным бислоем мембраны адреналин
О-метилирование КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза адреналин Конечные продукты инактивации адреналина: метанефрин ванилинминдальная кислота
Активация стимулирующего G белка (Gs) Активация аденилат-циклазы Адреналин связывается с 1 или 2-адренергическим рецептором Концентрация цАМФ внутри клетки увеличивается
Адреналин связывается с 2-адренергическим рецептором Активация ингибирующего G белка (Gi) Ингибирование аденилатциклазы Gi Gi Концентрация цАМФ внутри клетки уменьшается
гепатоциты расщепление гликогена глюконеогенез мышцы Гликогенолиз: распад гликогена гликолиз поджелудочная железа почки усиление секреции инсулина и глюкагона усиление секреции ренина
Гормон пептидной природы секретируется -клетками поджелудочной железы основная функция – поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических ресурсов 29 аминокислотных остатков Mr = 4200 Да
Поджелудочная железа -клетки (глюкагон) -клетки (инсулин) Кровеносный сосуд Глюкагон синтезируется в -клетках поджелудочной железы на рибосомах в виде более длинного предшественника с Mr 9000 Процессинг предшественника Глюкагон секретируется в кровь ; концентрация в сыворотке 20–100 нг/л, период полужизни – 5 минут Инактивация глюкагона: отщепление 2 аминокислотных остатков с N -конца молекулы
Секреция глюкагона в кровь Высокая [ глюкозы ] крови Соматотропный гормон Аргинин Са2+ Высокая [ глюкозы ] крови Соматостатин Инсулин ИФР-1
Глюкагон вызывает мобилизацию гликогена в клетках печени
Глюкагон активирует глюконеогенез в клетках печени Ускоряет расщепление белков в печени и образующие амино-кислоты используются для синтеза глюкозы Увеличивается активность ферментов глюконеогенеза: фруктозо-1,6- бисфосфатаза фосфоенолпируват-карбоксикиназа глюкозо-6-фосфатаза
Активация липолиза в клетках жировой ткани Но! В печени глюкагон ингибирует синтез ВЖК и холестерола из ацетил-КоА Ацетил-КоА используется для синтеза кетоновых тел, т.е. глюкагон стимулирует кетогенез В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию
Глюкокортикоиды кортизол кортикостерон Минералокортикоиды альдостерон Андрогены Контролируют реабсорбцию неорганических ионов в почках Играют важную роль в адаптации к стрес - совым ситуациям ; Регулируют глюконеогенез ; Обладают противовоспалитель - ным действием Влияют на развитие вторичных половых признаков Мозговое вещество Корковое вещество надпочечник
Циклы A, B, C и D составляют циклопентанпергидрофенантреновое ядро 10 13 17
Образование прегненолона холестерол 20,22-дигидроксихолестерол Цит Р 450 оксидаза прегненолон десмолаза Изокапроновый альдегид митохондрия
Три последовательных реакции гидроксилирования Окислитель: кислород Косубстрат: ЭПР
Увеличение секреции кортизола корой надпочечников Максимум выработки кортизола ; Прекращение секреции мелатонина Снижение уровня кортизола Начало выработки мелатонина Концентрация кортизола в крови время суток
Кортизол+транскортин Кортизол+альбумин Свободный кортизол 8% Структура транскортина Среднее содержание кортизола в плазме крови составляет 0,14–0,69 мкМ/л. Структура альбумина
образование дигидро- и тетрагидропроизводных кортизола за счет восстановления двойной связи в кольце А или кетогруппы у С3 в гидроксогруппу коньюгация тетрагидропроизводных кортизола (глюкуронирование или сульфатирование) Продукты инактивации выводятся с мочой (70%), через кишечник (20%) и через пот (10%) А 3
(-) - угнетающий эффект (+) - активирующий эффект
Анаболический эффект на печень Катаболический эффект на периферические органы активация глюконеогенеза из аминокислот [ глюкоза ] крови ↑ нарастание содержания гликогена в печени Расщепление белков периферических тканей и выход аминокислот из клеток в кровь Стимуляция липолиза в клетках жировой ткани
рост и деление фибробластов соединительной ткани продукция фибробластами коллагена, фибронектина, синтез гликозаминопротеогликанов истончение кожи, легкая повреждаемость кожи, плохое заживление ран
работа иммунной системы применение глюкокортикоидов для лечения аутоиммунных заболеваний использование глюкокортикоидов при трансплантации органов
- хроническая недостаточность коры надпочечников Характеризуется: гипогликемией высокой чувствительностью к введению инсулина непереносимость стресса резко выраженной слабостью. У больных наблюдается темная окраска кожных покровов
избыточная продукция глюкокортикоидов вследствие гиперплазии коры надпочечников Причины : 1)опухоль коры надпочечников 2)избыточное выделение АКТГ гипофизом Симптомы : гипергликемия нарушение толерант- ности к глюкозе усиленный катаболизм белков (АБ < 0) ожирение туловища и лунообразное лицо
СТГ = соматотропин = гормон роста секретируется в соматотрофах – клетках передней доли гипофиза функция – стимуляция роста и контроль дифференцировки клеток различных тканей 191 аминокислотных остатков Mr = 220 00 Да СТГ – гормон пептидной природы гипофиз
гипоталамус гипофиз печень ИФР-1 СТГ (+) - стимуляция выделения (-) - ингибирование выделения ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста – 1
Секреция соматостатина Секреция соматолиберина Иодированные тиронины Вазоактивный интестинальный пептид Ацетилхолин ГАМК Катехоламины
Действие соматотропного гормона на клетки Прямое активация транскрипции и трансляции Опосредованное за счет контроля синтеза ИФР-1 за счет взаимодействия регуляторных эффектов СТГ с регуляторными эффектами других гормонов Структура ИФР-1
СТГ повышает уровень глюкозы в крови, т.к. СТГ стимулирует липолиз в жировой ткани Ингибирует гликолиз в периферических тканях ↓ скорость транспорта глюкозы в клетки Стимулирует глюконеогенез в печени ↑ содержания ВЖК в плазме крови и их поступление в клетки периферических тканей
Щитовидная железа
ТГ – иодированный и гликозилированный белок Mr = 660000 Да 8-10% - углеводный компонент 0,2-1% - иод ТГ содержит 115 остатков тирозина Структура субъединицы тиреоглобулина Фолликулярное пространство Тироцит С клетки T4:T3 = 7:1
Фолликулярное пространство Пиноцитоз йодтиреоглобулина Иодирование тиреоглобулина аминокислоты I - насос Синтез белка Гликози-лирование Окисление иодида Синтез лизосомальных ферментов лизосомы Разрушение йодтирео-глобулина Просвет капилляра
тироцит Na/I- симпортер Фолликулярное пространство Высокая внеклеточная концентрация Na+ Низкая внутриклеточная концентрация Na+ поддерживается работой Na+ - насосов тиреопероксидаза
иодпероксидаза иодпероксидаза
Фолликулярное пространство Пиноцитоз йодтиреоглобулина Иодирование тиреоглобулина аминоки c лоты I -насос Синтез белка Гликози-лирование Окисление иодида Синтез лизосомальных ферментов лизосомы Разрушение йодтирео-глобулина Просвет капилляра
Тироксин связывающий глобулин Концентрация тироксина в сыворотке крови – 0,065–0,156 мкМ/л, из этого количества 0,01–0,03 нМ/л приходится на свободный тироксин. Ядро Экспрессия генов Синтез белков Йодотиронин- деиодиназа Эффекторная клетка является преобладающей метаболически активной формой
гипофиз гипоталамус Щитовидная железа ТЛ СТГ ТТГ ТЛ – тиреолиберин СТГ – соматостатин ТТГ – тиреотропный гормон ТЛ ТТГ гипоталамус гипофиз Т3 Т4
- гипофункция щитовидной железы Характеризуется: выраженным замедлением метаболических процессов (снижение уровня основного обмена и Т тела ) У новорожденного ( кретинизм ) У взрослого человека ( микседема ) Задержка умственного развития ; Карликовый рост Гипотиреоз
- гиперфункция щитовидной железы Характеризуется: повышенной скоростью метаболических процессов гипергликемией и глюкозурией сниженной толерантностью к глюкозе отрицательным азотистым балансом гипохолестеринемией Для больных характерна экзофтальмия
Инсулин состоит из двух ППЦ: цепь А – 21 аминокислота цепь В – 30 аминокислот Цепь А Цепь В Mr = 5734 Да Инсулин синтезируется -клетками поджелудочной железы Островок Лангерганса
Эндоплазматическая сеть Аппарат Гольджи препроинсулин проинсулин Mr = 11500 104 а / к Mr = 9000 80 а / к - 23 а / к с N- конца
Ежедневное поступление инсулина в кровь составляет 40-50 единиц (15-20% от всего инсулина, имеющего в железе). Инсулин переносится кровью в свободном виде ; биологической активностью обладает только мономер. Т 1 /2 (инсулина) = 3-5 минут [ инсулина ] в сыворотке = 0,029–0,18 нМ/л Инсулин разрушается 2 ферментативными системами: Глутатион-инсулинтрансгидрогеназа (печень) Инсулин-специфическая протеиназа (печень, мышцы, почки)
Выброс инсулина в кровь Адреналин через -рецепторы Соматостатин Соматотропин Кортизол Эстрогены АКТГ
Beta Beta Сайты связывания инсулина
Влияние инсулина на поступление глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей инсулин Инсулиновый рецептор неактивный активный GLUT 4 глюкоза Регуляция экспрессии генов, дифференцировки и роста клеток Передача сигнала Утилизация глюкозы + Синтез гликогена, липидов и белков
Ускоряет синтез белков, т.к. липолиз в жировой ткани за счет дефосфорилирования тирацилглицероллипазы ; поступление аминокислот в клетки транскрипцию многих генов липогенез, т.к. ускоряет поступление глюкозы в липоциты и её распад с образованием ацетил-КоА и ФДА – субстратов для синтеза ВЖК и триглицеридов ; стимулирует синтез фермента ацетил-КоА-карбоксилазы
Инсулиннезависимый сахарный диабет II типа Инсулинозависимый сахарный диабет I типа 90% 10% Нарушение синтеза инсулина Нарушение поступления инсулина в кровь из -клеток поджелудочной железы Дефицит или нарушение структуры инсулинового рецептора Нарушение работы внутриклеточных механизмов реализации регуляторного сигнала, передаваемого с помощью инсулина
