– это ЛС, ПОВЫШАЮЩИЕ СИЛУ СОКРАЩЕНИЙ МИОКАРДА при острой или хронической сердечной недостаточности, независимо от изменений пред- и постнагрузки на сердце. Кардиотонические средства
В основе патогенеза СН лежит нарушение СОКРАТИТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТИ МИОКАРДА: нарушается баланс между энергообеспечением/ энергозатратами при сокращении кардиомиоцитов (энергетический голод); ↓ чувствительность миофиламентов к Са 2+ ; страдает сопряжение процессов возбуждения и сокращения в миокарде. Дилатация полостей сердца → ↑ внутримиокардиального напряжения как в систолу, так и в диастолу - является пусковым механизмом ↑ : ренин- ангиотензин - альдостероновой системы (РААС), выделение НА симпатическими терминалиями, секрецию предсердного натрийуретического пептида и других вазоактивных веществ → развивается синдром недостаточности кровообращения (НК). НК сопровождается нарушением гемодинамики: центральной ( ↑ давления наполнения левого желудочка, ↓ фракции выброса) периферической ( вазоконстрикция → ↑ОПСС и ОЦК → отеки ), Сердечная мышца ослаблена Не вся кровь выбрасывается
Стероидные кардиотонические средства – сердечные гликозиды: Неполярные (содержат 1 ОН - гр ): Дигитоксин, Умеренно полярные ( 2 ОН – гр ): Дигоксин ( Ланикор ), ланатозид Ц, целанид, гликозиды адониса (адонизид); Полярные, водорастворимые ( 4-5 ОН- гр ): Строфантин К, Коргликон 2. Нестероидные кардиотонические средства : А ) Рецепторные - Стимуляторы 1-адренорецепторов, арилалкиламины и их производные : добутамин ( добутрекс ), допамин (дофамин), пренальтерол, ксамотерол ( корвин ); Б) Ингибиторы ФДЭ: Производные бипиперидина : амринон, милринон ( коротроп ) ; Производное имидазола : эноксимон ; В) Сенсибилизаторы Са 2+ ( повышают сродство тропонина к Са 2+, облегчают взаимодействие актина с миозином ) : Производные бензимидазола : пимобендан, левосимендан ; Г) Антагонисты цитокинов : веснаринон, пентоксифиллин ;
показатель СГ Дф / Дб рецепторные Амринон иФДЭ Карведиол αβ - бл инотропное ↑ ↑ ↑ 0 Na/K- АТФ-аза → ↑цАМФ ↓ФДЭ → ↑цАМФ хронотропное ↓ 0/ ↑ 0/ ↑ ↓ Потребление миокардом О 2 ↓/0 ↑ ↑ ↓ дромотропное ↓ ↑ ↑ ↓ батмотропное ↑ ↑ ↑ ↓ гемодинамика легочная ↓ ↓ ↓ 0 ОПСС ↓ ↓ / ↑ ↓ ↓ диурез ↑ ↑ толерантность +
сердечные гликозиды - группа ЛС растительного происхождения, оказывающих в терапевтических дозах кардиотоническое и антиаритмическое действие
Гликозиды ( греч. glykys - сладкий) - это безазотистые молекулы, состоящие из 2 частей ( агликон и гликон ), соединенных эфирной связью : Основой агликона является циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная с ненасыщенным лактоновым кольцом - кардиотонический эффект. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-арозой, D-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4 - зависит растворимость гликозидов и их фиксация в тканях, активность и токсичность соединений. Дигоксин Агликон Гликон лактоновое кольцо генин, несахаристая часть – 5- членное лактоновое кольцо ( карденолиды ), или 6- ( буфадиенолиды )
действие прием внутрь внутривенное введение кумуляция дигитоксин табл 0,0001 продолжительное Т 1/2 = 8-9 сут биодоступность - 95-100%. через 4 ч, пик – ч/з 8-14 ч. продолжается более 10 дн выражена дигоксин, целанид, препараты горицвета (адонизид) средней продолжит- ти Т 1/2 = 32-48 ч через 5—6 ч длится 2—3 дня через 30—90 мин пик – ч/з 4—8 час умеренная строфантин К р-р в амп. 1 мл. 0,025% или 0,05 %, быстрое непродолжительное Т 1/2 = 20-24 ч через 2- 7—10 минут. пик – ч/з 1—1,5 часа длится до 12—24 ч слабо выражена
После сокращения необходимо восстановление ионного состава клетки (возврат в клетку К + и выход Na + ). Этот процесс энергозависимый и обеспечивается действием Nа, К, Mg-зависимой АТФ-азы ( активным центром которой является сульфгидрильная группа ) - фермента, который участвует в дефосфорилировании АТФ, выделившаяся энергия идет на работу 2Na/3К-насоса. СГ ↓ активный центр Nа, К, Mg-зависимой АТФ-азы → ↓ работа 2Na/3К-насоса → Na + остаются в клетке → улучшению процесса деполяризации → активируют транссарколеммную систему обмена 3Na + /1Са 2+ → ↑ поступление в клетки Ca 2+ → участвует в фосфорилировании Ca 2+ - дефосфатаза (на элементах сократительного аппарата клетки) → обеспечивает сокращение клетки. Однако при ↓ К + ниже определенного уровня процесс синтеза креатинфосфата резко ↓ → ↓ силы сокращения миокарда. 1. Положительный ИНОТРОПНЫЙ эффект
систола становится более энергичной → ↑ ударной волны → рефлекторно ( с интерорецепторов рефлексогенных зон дуги аорты и сонной артерии импульсы поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается ) → ↓ ЧСС и ↑ диастолы ( на ЭКГ удлинение диастолы проявится ↑ интервала РР) → создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения (которое осуществляется только в течение диастолы ) и питания миокарда, более полного восстановления энергоресурсов в кардиомиоцитах, в камеры сердца поступает больше крови N. Vagus
3. Отрицательный дромотропный эффект прямое угнетающее влияние на проводимость ( dromos – бег) → ↑ рефрактерный период на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ - узла и пучка Гиса (н а ЭКГ → ↑ интервала РR) при нарушении АВ-проводимости → трепетание желудочков, остановка сердца. В токсических дозах СГ вызывают предсердно - желудочковый блок. 4. Положительный батмотропный эффект СГ ↑ содержание цитозольных Са 2+, Na + и ↓ К + → вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов → ↑ возбудимости ! тканей сердца → появлению дополнительных ( гетеротопных ) очагов возбуждения в миокарде → экстрасистолии. . В терапевтических дозах СГ ↓ возбудимость синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что связано с активностью блуждающего нерва. ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ (введении больших доз, кумуляции и др.) появляются симптомы отравления
У ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ ОПИСАННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ НЕ БУДЕТ. Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. Косвенное действие СГ сводится к улучшению гемодинамики во всем организме и ликвидации последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью: ↑ диурез в результате усиления почечного кровотока и прямого влияния на почки - ↓ реабсорбция натрия и потери калия с мочой; ↓ объем циркулирующей крови; ↓ венозный застой → способствует рассасыванию отеков; Улучшение кровоснабжения в легких → ↑ газообмена; ↑ доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз → исчезновение у больного цианоза, одышки, к нормализации АД; восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. ).
Показания к применению СГ При хронических формах тотальной сердечной недостаточности с учащенным ритмом ( тахикардией ) применяют ЛС, не кислородный запрос – внутрь: дигоксин, целанид, дигитоксин ; Острая левожелудочковая недостаточность – в/в инфузия строфантина, коргликона, дигоксина Мерцательная тахиаритмия, трепетание предсердий (для урежения ЧСС или перевода трепетания П. в фибрилляцию с контролируемой частотой проведения импульсов через AV узел), пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Противопоказания к назначению СГ Абсолютные противопоказания : интоксикация СГ, аллергические реакции, А / В блокада ΙΙ - ΙΙΙ степени. Относительные противопоказания : синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия (менее 50 в мин), мерцательная брадиаритмия, желудочковые аритмии, ИБС (после трансмурального инфаркта миокарда), гипокалиемия, гиперкальциемия
Урежение сердечного ритма до 60 уд/мин в покое, учащение при физической нагрузке до 110 в мин; ↓ клинических симптомов СН (одышка, цианоз, отеки, размер печени) На ЭКГ ↑ до нормы РР, PQ, ↓ QRS, уплощение зубца T, снижение сегмента ST Нормализация внутрисердечной и системной гемодинамики Профилактика интоксикации СГ 1. Соблюдение принципов назначения СГ и индивидуализация лечения больного. 2. Рациональная комбинация СГ с другими ЛС. 3. Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление аритмий). 4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); 5. назначение препаратов калия : ПАНАНГИН; АСПАРКАМ или КАЛИЯ ОРОТАТ.
Экстракардиальные симптомы ЖКТ (75-90%): анорексия, тошнота, рвота; диарея, боли в животе; 2. Нейрогенные (30-90%) : выпадение полей зрения, изменение цветоощущения, «двоение» в глазах (диплопия); Мышечная слабость; утомление; головная боль; страх, бред, галлюцинации; судороги; Кардиальные симптомы Переходная фаза интоксикации Брадикардия, замедление А / В проводимости, ( вагусные реакции ) Токсическая фаза Желудочковые экстрасистолы. Электролитный дисбаланс Перегрузка Са ++ ; Гипокалигистия Пароксизмальная (приступы резкого учащения сердечных сокращений, частота которых может составлять 130 - 250 в 1 мин. Ритм сердца при этом обычно правильный) предсерд. тахикардия с А / В блоком Остановка СУ с замещающим ритмом из А / В узла Передозировка СГ
эффект действие Прекратить поступление яда в организм отменить препараты СГ ↓ всасывание из ЖКТ в кровь солевые слабительные, энтеросорбенты ; Гипокалигистия препараты К+ (в/ в капельное введение р-ра калия хлорида (4-5%), « панангина », « аспаркама » под контролем ЭКГ, Купирование желудочковых аритмий Назначить фенитоин ( дифенин ) - препарат, стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект Лидокаин (в/ в 10% р-р ) менее эффективен ; Улучшение А-В проводимости подкожное введение атропина сульфата Антидотная терапия Димеркапрол (= унитиол, в/м в первые 2 дня по 5-10 мл 5% 3-4 р/ сут, затем 1-2 р/ сут ) – донатор SH -групп, р-р трилона Б, связывающего Са 2+, а также специфические Fab - фрагменты антител к дигоксину и дигитоксину
Применяют при острых формах левожелудочковой сердечной недостаточности (отеке легких !!) с редким ритмом ( брадикардией ).
Активность АЦ-азы может возрастать вследствие: 1. стимуляции β 1 -АР на клеточной мембране кардиомиоцитов → активизация сигнальных G S -белков → активизируют фермент АЦ-азу → в клетке ↑ концентрации цАМФ → активизирует фермент ПК-азу → ↑ поступления Са 2 + внутрь кардиомиоцита. 2. ↓ активности фермента ФДЭ → ↓ к разрушения цАМФ. Поступление внеклеточного Са 2+ в цитозоль регулируется вторичным мессенджером - цАМФ, который образуется из АТФ при помощи связанного с мембраной фермента АЦ-азы.
— это эндогенный предшественник НА, обладающий симпатомиметическими свойствами. 1. в дозе 0,5—3,0 мкг/кг/мин - стимуляция D 1 → расширяет сосуды головного мозга, брыжейки, коронарные и почечные артерии. ↑ диурез. 2. в дозах 2-3 мкг / кг / мин - стимуляция β 1 -АР сердца → ↑ силы сердечных сокращений, рост ударного и минутного выброса сердца → происходит улучшение перфузии периферических тканей 3. в дозе 5-10 мкг / кг / мин - стимуляция пресинаптических β 2 -АР → а) ↑ высвобождение НА →тахикардия, аритмия б) ↓ АД 4. в дозах выше 10-15 мкг / кг / мин – стимуляция α 1 -АР →↑ системное сосудистое сопротивление и ↑ АД, снижается диурез ↑ сердечный выброс ↓ легочное сосудистое сопротивление ↓ / ↑ ОПСС ↓ давление наполнения левого желудочка Аритмогенное действие и тахикардия
Фармакокинетка допамина Препарат при в/ в введении инактивируется МАО → Т 1/2 - менее 9 мин. Назначают внутривенно- капельно со скоростью введения 2-11 кап/мин. Длительность терапии -- до 2 дней, развивается толерантность. Показания к применению Острая СН: острый инфаркт миокарда, шок различной этиологии (травматический, кардиогенный и др.) последствия оперативного вмешательства на сердце, применение ЛС с отрицательным инотропным действием ( бета-адреноблокаторов и др.);
Ингибиторы ФДЭ-III АМРИНОН инотропный эффект превосходит таковой у сердечных гликозидов обладают коронаролитическим действием, снижает давление в системе легочной артерии, ↓ давление в малом круге кровообращения, ↓ ОПСС, по вазодилатирующему действию не уступают вазодилататорам. Аналогичным по структуре и действию является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона, не вызывает тромбоцитопению. Показание к применению: только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики) при неэффективности допамина и добутамина. новорожденным - падение сократительной функции миокарда в критическом состоянии. Рекомендуемая доза амринона составляет 5—10 мкг/кг*мин. Побочные эффекты: ↓ АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.
Эффекты Кардиотоническое действие - ↑ чувствительность сократительных белков к Ca 2+ →↑ силу сердечных сокращений. Открывает АТФ-чувствительные K + -каналы в гладких мышцах сосудов-вазодилатация. ↑ коронарный кровоток У больных с ХСН ↓ пред-, постнагрузки, не влияя при этом на диастолическую функцию. Показание. Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой ХСН. Фармакокинетика Образуется активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7–9 дней после прекращения 24 ч инфузии левосимендана. Противопоказания. гиперчувствительность, тяжелая почечная, печеночная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия (менее 90 мм рт.ст.), выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин), период лактации, возраст до 18 лет. Левосимендан
