Антиаритмические, антиангинальные и кардиотонические средства Илларионов Александр Анатольевич ассистент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Фармацевтический факультет Кафедра фармакологии Москва, 2014 г
ВИДЫ СТЕНОКАРДИИ Стенокардия (грудная жаба – angina pectoris) – наиболее распространенное заболевание, связанное с ишемией тканей. Боль при этом заболевании обусловлена накоплением метаболитов в миокарде и возникает, когда когда коронарный кровоток не соответствует потребностям сердца в кислороде. Выделяют различные типы стенокардии: Стабильная (классическая стенокардия напряжения) Нестабильная Спонтанная (вазоспастическая, вариантная)
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду Миотропные коронарорасширяющие средства: Дипиридамол Рефлекторные коронарорасширяющие средства: Валидол Средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде β - адреноблокаторы : Селективные: Атенолол, Бисопролол, Метопролол, Небивалол Неселективные: Пропранолол Средства, увеличивающие доставку кислорода и уменьшающие потребность миокарда в кислороде Донаторы NO Органические нитраты: Нитроглицерин, Изосорбида-5-мононитрат, Изосорбида динитрат Производные синдонимина : Молсидомин Блокаторы медленных Са 2+ -каналов (БМКК) Дигидропиридиновые : Нифедипин, Амлодипин Недигидропиридиновые : Верапамил, Дилтиазем Кардиопротекторы : Триметазидин
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Факторы, определяющие потребление миокардом кислорода Детерминанты коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом Тонус коронарных сосудов Тонус резистивных сосудов Тонус емкостных сосудов ОПСС Венозный возврат АД ЦВД Преднагрузка на сердце Постнагрузка на сердце ЧСС ССС Работа сердца Нитроглицерин Верапамил Нифедипин β - адреноблокаторы Верапамил Верапамил
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду Дипиридамол ( Курантил ) Ингибирует фермент ФДЭ, инактивирующие цАМФ, и в связи с этим повышает уровень цАМФ, что приводит к снижению содержания Са 2+ в цитоплазме гладкомышечных волокон артерий Увеличивает уровень аденозина (препятствует захвату аденозина эритроцитами и блокиурет фермент аденозиндезаминаза ), который через А 2 -рецепторы активирует АЦ и повышает уровень цАМФ Валидол Потенциально опасный кардиотропный препарат. Обладает отвлекающим действие за счет раздражения рецепторов подъязычной области, что приводит к перехвату нервного импульса от ишемизированного учатска до входа в ЦНС и маскировски ИБС
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Средства, снижающие потребность миокарда в кислороде β - адреноблокаторы (БАБ) При блокаде β 1 -адренорецепторов возникают следующие эффекты Снижение ЧСС (отрицательное хронотропное действие) Снижение АД (снижение постнагрузки, гипотензивное действие) Замедление AV -проводимости (отрицательное дромотропное действие) Снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное действие, антиаритмогенное ) Снижение сократительной способности миокарда (отрицательное ионотропное действие) Снижение давление в системе воротной вены (снижение печеночного и мезентериального артериального кровотока) Уменьшение образования внутриглазной жидкости (снижение внутриглазного давления) Психотропные эффекты для БАБ, проникающих через ГЭБ (слабость, сонливость, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации) Синдром отмены в случае прекращения приема короткодействующих БАБ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Средства, снижающие потребность миокарда в кислороде β - адреноблокаторы При блокаде β 2 -адренорецепторов возникают следующие эффекты Нарушение метаболизма глюкозы (торможение гликогенолиза и глюконеогенеза в печени), потенцирующее гипогликемическое действие инсулина Повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий – артериальная вазоконстрикция, вызывающая увеличение ОПСС Увеличение тонуса гладких мышц бронхов Увеличение сократительной активности миометрия Уменьшение гипергликемического действия адреналина
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Са 2+ Кальмодулин Са 2+ -каналы Са 2+ -кальмодулин Киназа ЛЦ (КЛЦ) КЛЦ* Легкие цепи миозина (ЛЦ) ЛЦ-РО 4 Актин Сокращение ЛЦ Расслабление АТФ цАМФ КЛЦ-(РО 4 ) 2 NO ГЦ* ГЦ ГТФ цГМФ ПК G СПР Са 2+ Са 2+ Са 2+ -АТФаза Са 2+ -каналы К + -каналы Реполяризация К + Са 2+ Фосфоламбан Концентрация Са 2+ в цитоплазме падает БМКК Органические нитраты Глутатион -S - трансфераза Молсидомин
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Средства, снижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие доставку кислорода Расширения коронарных сосудов и увеличения доставки O 2 к сердечной мышце Расширения емкостных сосудов и снижения преднагрузки (объем крови, который притекает к сердцу по венам) на сердце Расширения резестивных сосудов и снижения постнагрузки (объем крови, который выталкивает сердце) на сердце Донаторы NO
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Средства, снижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие доставку кислорода Блокады С a -каналов L -типа SA - и AV -узлов, которая приводит к угнетению пейсмекерной активности SA – отрицательный батмотропный эффект (снижение возбудимости), а также проводимости AV -узла – отрицательный дромотропный эффект. Все это уменьшает работу сердца и снижает потребность миокарда в кислороде. Описанный эффект характерен только для недигидропиридиновых БМКК. БМКК (Антагонисты кальция) Блокады Ca -каналов L -типа гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нарушению фосфорилирования легких цепей миозина и вазодилатации. У дигидропиридиновых БМКК более выражен вазодилатирующий эффект. Расширение коронарных сосудов – увеличение доставки кислорода к миокарду. Расширение резистивных сосудов – снижение постнагрузки на сердце.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Дипиридамол : Экстрасистолия ( аритмогенное действие) Снижение АД Боли за грудиной (диагностика ИБС – синдром обкрадывания) Тахикардия Аллергические реакции β - адреноблокаторы : Синусовая брадикардия Обострение скрытой серд. недостаточности Бронхоспазм Гипогликемия Нарушение половой функции у мужчин Общая слабость, сонливость, депрессия Возможно развитие синдрома отмены AV -блокада
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Органические нитраты: Ортостатическая гипотензия Прилив крови к лицу Звон в ушах, головная боль Гиперемия Тахикардия Метгемоглобинемия Толерантность к нитратам (истощение SH -групп) БМКК (Антагонисты кальция): Артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, гиперемия, тахикардия Отек лодыжек Синдром обкрадывания ( нифедипин ) Атриовентрикулярная блокада Снижение сократимости миокарда
МЕХАНИЗМ СИНДРОМА ОБКРАДЫВАНИЯ Нифедипин Область ишемии Атеросклеротические бляшки Коронарные сосуды К миокарду Дипиридамол
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Кардиопротекторы Селективный ингибитор 3-кетоацил-КоА-тиолазы – ключевого фермента бета-окисления жирных кислот, приводящего к переключению энергетического метаболизма на окисление глюкозы, оптимизации метаболизма в кардиомиоцитах и нейронах головного мозга. Уменьшение внутриклеточного ацидоза и содержания фосфатов, обусловленных ишемией миокарда и реперфузией. Триметазидин
ПРИЧИНЫ АРИТМИЙ Многие факторы могут способствовать нарушению сердечного ритма, например: ишемия гипоксия ацидоз алкалоз нарушение электролитного баланса чрезмерное прессорное воздействие катехоламинов на сердце перенапряжение сердечных волокон влияние автономной нервной системы побочные эффекты ЛС (сердечные гликозиды, антиаритмики, диуретики, слабительные) наличие рубцов и повреждений сердечной ткани Факторы, провоцирующие нарушения ритма, можно условно разделить на 3 группы: Нарушения генерации импульса Нарушения проведения импульса Другие факторы
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 1. Антиаритмические средства I класса – блокаторы Na -каналов: ( мембраностабилизирующие ) IA : Хинидин, Дизопирамид, Прокаинамид IB : Лидокаин, Мексилетин, Фенитоин IC : Пропафенон, Морацизина гидрохлорид 2. Антиаритмические средства II класса – β - адреноблокаторы : Селективные: Атенолол, Бисопролол, Метопролол, Небивалол Неселективные: Пропранолол 3. Антиаритмические средства III класса – блокаторы калиевых каналов: (замедляющие реполяризацию ) Амиодарон, Соталол, Ибутилид, Бретилиум 4. Антиаритмические средства IV класса – БМКК Верапамил, Дилтиазем 5. Другие антиаритмические средства Атропин, Дигоксин, Панангин, Аспаркам, Аденозина фосфат, иАПФ
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА mV mV 20 20 0 0 -70 -90 -80 -60 ЭРП ЭРП Фаза 0 Фаза 0 Фаза 1 Фаза 1-2 Фаза 2 Фаза 3 Фаза 4 Фаза 4 Фаза 3 Na + К + Са 2+ 3 Na + 2К + Na + К + Са 2+ Na + Na + Потенциал действия волокон Пуркинье Потенциал действия SA- и AV- узлов Фаза 0 – Быстрая деполяризация ( Проводимость и возбудимость ) Фаза 1 – Реполяризация Фаза 2 – Плато Фаза 3 – Реполяризация ( Длительность потенциала действия ) Фаза 4 – Медленная диастолическая деполяризация ( Автоматизм ) Са 2+ Са 2+
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ mV 20 0 -70 -90 ЭРП Фаза 0 Фаза 1 Фаза 2 Фаза 3 Фаза 4 Na + К + 3 Na + 2К + Na + Na + Na + К + Са 2+ Na + Na + Потенциал действия волокон Пуркинье ЭРП I А - Хинидин Блокирует Na + - и К + -каналы кардиомиоцитов. Блокада Na + -каналов приводит к замедлению фазы 0 и фазы 4 – снижается возбудимость, проводимость и автоматизм волокон пуркинье. Блокада K + -каналов приводит к увеличению фазы 3 – увеличивается длительность потенциала действия волокон Пуркинье. Уменьшение фазы 0 и увеличение фазы 3 приводят к увеличению ЭРП. Применение Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) Желудочковая и наджелудочковая пароксизмальная тахикардия Желудочковые и предсердные эстрасистолы Тахикардия по механизму re-entry
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ mV 20 0 -70 -90 ЭРП Фаза 0 Фаза 1 Фаза 2 Фаза 3 Фаза 4 Na + К + 3 Na + 2К + Na + Na + Na + К + Са 2+ Na + Na + Потенциал действия волокон Пуркинье ЭРП I В - Лидокаин Блокирует только Na + -каналы кардиомиоцитов. В волокнах Пуркинье уменьшает фазу 0 и фазу 4. Лидокаин уменьшает длительность ПД, т.к. блокирует Na + -каналы в фазу 2, что ведет к раннему наступлению фазы 3. Снижает возбудимость, проводимость и автоматизм волокон Пуркинье, а также уменьшает продолжительность ЭРП. Лидокаин не оказывает существенного влияния на SA -узел, на AV -узел оказывает слабое угнетающее действие. Применение Купирование желудочковых аритмий (в т.ч. вызванных СГ)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ mV 20 0 -80 -60 ЭРП Фаза 0 Фаза 1-2 Фаза 4 Фаза 3 Са 2+ Потенциал действия SA- и AV- узлов ЭРП II – β-адреноблокаторы β - адренорецепторы сопряжены с Gs -белками, блокада рецепторов приводит к угнетению аденилатциклазы и, как следствие, нарушается ток ионов Ca 2+ в узлах сердца. БАБ замедляют фазу 0 и фазу 4 ПД узлов сердца, увеличивают ЭРП, устраняют патологический автоматизм и следовые деполяризации. Эффективность БАБ при желудочковых аритмия обусловлена их способностью устранять ишемию – важный фактор индукции данных нарушений ритма. Применение Наджелудочковые и желудочковые аритмии Са 2+
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ mV 20 0 -70 -90 ЭРП Фаза 0 Фаза 1 Фаза 2 Фаза 3 Фаза 4 Na + К + 3 Na + 2К + Na + Na + Na + Са 2+ Na + Na + Потенциал действия волокон Пуркинье ЭРП III - Амиодарон Блокирует K + -каналы и замедляет реполяризацию в проводящей системе сердца и волокнах рабочего миокарда, что ведет к увеличению ПД и ЭРП. Оказывает некоторое блокирующее действие на Na + - и Са 2+ -каналы, обладает неконкурентными β-адреноблокирующими свойствами. Замедляет фазы 0 и 4 ПД кардиомиоцитов. Применение Наджелудочковые аритмии (в низких дозах эффективен для поддержания синусового ритма при фибрилляции предсердий) Желудочковые аритмии (профилактика рецидивов) Инфаркт миокарда (профилактика внезапной сердечной смерти) К +
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ mV 20 0 -80 -60 ЭРП Фаза 0 Фаза 1-2 Фаза 4 Фаза 3 Са 2+ Потенциал действия SA- и AV- узлов ЭРП IV – Недигидропиридиновые БМКК Верапамил и дилтиазем блокируют медленные кальциевые каналы, которые главным образом определяют скорость деполяризации синусового и атриовентрикулярного узлов. БМКК подавляют автоматизм, замедляют проведение, способны подавлять следовые деполяризации. Применение Профилактика и лечение наджелудочковых аритмий Тахикардия по механизму re-entry. Са 2+
Атропин – используют для увеличения ЧСС при брадикардиях. Сердечные гликозиды – назначают для контроля частоты желудочковых сокращений при наджелудочковых аритмиях с высокой частотой предсердных сокращений, т.к. дигоксин замедляет проводимость в AV -узле. Электролиты (магний и калий) – лечение желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникающей по триггерному механизму. Кроме того, препараты магния назначают внутрь для симптоматического лечения желудочковой экстрасистолии у пациентов без органических заболеваний сердца. Аденозина фосфат – применяют для купирования наджелудочковых аритмий. Препараты, не обладающие прямыми электрофизиологическими свойствами - иАПФ способны снизить риск фатальных желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов с инфарктом миокарда и далатационной кардиомиопатией. ДРУГИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Сердечные гликозиды Полярные (гидрофильные): Строфантин К, Коргликон, Уабаин Неполярные ( липофильные ): Дигитоксин, Ацетилдигитоксин Относительно полярные ( дифильные ): Дигоксин, Ланатозид С, Метилдигоксин β 1 - Адреномиметики : Добутамин, Допамин Сенситизаторы кальция: Левосимендан
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Внеклеточное пространство Цитоплазма К + Na + Ca 2+ Z Z Z Z Миозин Миозин Тропонин С Ca 2+ Ca 2+ β 1 АЦ АТФ цАМФ ПК Рианодиновые рецепторы Саркоплазматический ретикулум «Триггер» Транспортер Са 2+ Потенциалзависимый Са 2+ -канал Na +, K + - АТФаза Na +, Ca 2+ -обменник Добутамин Дигоксин Левосимендан Рианодин Актин Р
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ Механизм действия Нарушают работу Na + / K + - АТФазы, что ведет к снижению выведения из клетки 3 Na + и поступления 2 K +. Из-за избыточного содержания ионов Na + в клетке нарушается работа Na + /Са 2+ -антипорта, что ведет к накоплению ионов Са 2+ в клетке. Накопившиеся в клетке ионы Са 2+ стимулируют рианодиновые рецепторы СПР и активируют выход ионов Са 2+ из депо в цитоплазму. Ионы Са 2+ связывают тропонин С и устраняют тормозное влияение тропонин-тропомиозинового комплекса на взаимодействие актина и миозина. Взаимодействие актина и миозина ведет к сокращению кардиомиоцита. Эффекты Положительный ионотропный эффект (нарушение работы Na + / K + - АТФазы ) Отрицательный хронотропный эффект (активация вагуса ) Затруднение AV -проводимости – отрицательный дромотропный эффект (активация вагуса + прямое угентающее действие) Повышение автоматизма волокон Пуркинье (снижение концентрации К + в цитоплазме)
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ Показания к применению Сердечная недостаточность Фибрилляция или трепетание предсердий Побочные эффекты Проаритмогенное действие Анорексия, тошнота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггер-зоны рвотного центра) Диарея, боли в животе (активация вагуса ) Нарушение зрения
β 1 -адреномиметики Механизм действия Стимулируют β 1 -адренорецепторы кардиомиоцитов, которые сопряжены с Gs -белками. Активируется аденилатциклазная система. Активная протеинкиназа фосфорилирует кальциевые каналы, что ведет к увеличению содержания последнего в цитоплазме. Ионы кальция стимулируют рианодиновые рецепторы СПР и активируют выведения ионов кальция из депо. Ионы кальция связывают тропонин С и облегчают взаимодействие актина с миозином. Применение Острая сердечная недостаточность. Возможно применять только в течение нескольких дней – длительное применение ухудшает состояние больных и увеличивает смертность. Допамин – препарат выбора при кардиогенном шоке. Добутамин Допамин
СЕНСИТИЗАТОРЫ КАЛЬЦИЯ Повышает чувствительность тропонина С к кальцию, что ведет к связыванию тропонина С и устранению тормозного влияния тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина. Дополнительно левосимендан блокирует ФДЭ III типа, которая разрушает цАМФ, что усиливает кардиотоническое действие препарата. Левосимендан оказывает миотропное сосудорасширяющее действие (снижает нагрузку на сердце). Левосимендан расширяет коронарные сосуды. Применяют внутривенно капельно при острой левожелудочковой недостаточности. Левосимендан Побочные эффекты: Головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, аритмии, тошнота, рвота.
