Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) – хроническое воспалительное заболевание в течение более 6 месяцев с преимущественным поражением ткани печени вследствие инфицирования вирусом гепатита С (ВГС или HСV – h epatitis С v irus ), которое может привести к тяжелым последствиям – циррозу (ЦП), раку печени (гепатоцеллюлярной карциноме, ГЦК) и летальному исходу.
Этиология аналогична возбудителю острого гепатита С – однонитиевый РНК вирус, относящийся к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus. Вирусный геном кодирует 10 различных белков, среди которых 3 описанных структурных и 7 неструктурных (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) Ведущим патогенетическим механизмом при ХВГС является нарушение взаимодействия иммунных клеток с инфицированными ВГС гепатоцитами. В результате контакта инфицированных гепатоцитов с CTL-лимфоцитами (компонента адаптивного иммунного ответа) происходит запуск апоптоза. Отмечается дефицит Т-системы, депрессия макрофагов, ослабление системы интерфероногенеза, отсутствие специфического антителогенеза в отношении антигенов вирусов, что в конечном итоге нарушает адекватное распознавание и элиминацию иммунной системой антигенов вирусов на поверхности гепатоцитов.
1 2 3 Патогенез У больных с выраженным Т-клеточным ответом происходит полная элиминация ВГС после перенесенного острого гепатита С. Вследствие взаимодействия вируса и иммунной системы происходит угнетение активности CTL-лимфоцитов белками вируса. В результате этого при ХВГС формируется иммунологическая толерантность к вирусу. Сохранение ВГС в моноцитах является основной причиной реинфекции после трансплантации печени у больных тяжелыми формами ХВГС.
По оценочным данным в мире у 1% населения (порядка 71 млн человек) выявляются антитела к ВГС ( anti -HCV), среди которых 2/3 хронически инфицированы, и 1/3 выздоровели самостоятельно или вследствие излечения.
По стадиям: 0 – без фиброза; 1 – слабовыраженный фиброз; 2 – умеренный фиброз; 3 – выраженный фиброз; 4 – тяжелый фиброз. Классификации По генотипу: 1 – генотип 1 (1 a, 1 b ); 2-8 – генотипы 2 (в том числе 2 k1b ) – 8.
У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется при обследовании в рамках диспансеризации, догоспитальной подготовки, при посещении гастроэнтеролога по поводу диспепсических явлений (как правило, не связанных прямо с наличием ХВГС) и других специалистов (гинекологов, урологов, стоматологов и т.д.). В ряде случаев первым проявлением заболевания являются В-клеточные лимфопролиферативные или иммунологически обусловленные внепеченочные заболевания ( криоглобулинемический васкулит, в том числе с синдромом Рейно ; интерстициальные заболевания легких; гломерулонефрит ; синдром Шегрена ; артрит).
При физикальном осмотре в отсутствии Цирроза печени (ЦП) патологических проявлений, как правило, нет. Часто в начальной стадии компенсированного ЦП отмечаются лишь похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с ее уплотнением и спленомегалию. Однако у 20% больных в начальной стадии ЦП протекает бессимптомно, и его обнаруживают, как правило, случайно во время профилактического осмотра или обследования по поводу другого заболевания.
Специфических жалоб, характерных для ХВГС, нет. Заболевание, как правило, протекает бессимптомно, и довольно часто манифестирует осложнениями ЦП (асцит, кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, печеночная энцефалопатия). В ряде случаев первыми проявлениями заболевания выступают иммунологически обусловленные внепеченочные проявления.
Лабораторная диагностика На этапе скрининга: Скрининг на наличие ХВГС основан на выявлении anti -HCV; При выявлении anti -HCV проводится анализ РНК ВГС или HCVcAg (в случае недоступности первого) для подтверждения наличия текущей инфекции; При выявлении anti -HCV и отрицательной РНК ВГС (или HCVcAg ) в случае недоступности первого) проводится повторный анализ РНК ВГС через 12 и 24 недели, с тем чтобы подтвердить или опровергнуть наличие ХВГС.
Лабораторная диагностика На этапе постановки диагноза: Определение генотипа вируса гепатита С; Проведение общего (клинического) анализа крови развернутого; Выполняется биохимический анализ крови; Определение протромбинового ( тромбопластинового ) времени в крови или в плазме; Исследование уровня альфа- фетопротеина (АФП) в сыворотке крови ( при выраженном и тяжелым фиброзом печени).
УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и забрюшинного пространства проводится для диагностики ГЦК (гепатоцеллюлярной карциномы), признаков портальной гипертензии (увеличения селезенки, расширения вен портальной системы), асцита, исключения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, что в некоторых случаях может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения. ЦП и ГЦК в исходе ХВГС могут протекать бессимптомно и выявляться только по данным УЗИ.
Эластометрия печени ( выполненяется на валидизированном аппарате), либо с помощью сывороточных тестов. Чрескожная биопсии печени ( следует проводить только в случае, если не удается получить результат с помощью применения неинвазивных методов) Выполнение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Проводится д ля диагностики степени ВРВ пищевода и желудка, а также при наложении клипс и лигатур при кровотечении или его профилактики из вен пищевода у пациентов с ЦП.
Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием рекомендуется провести пациентам с ХВГС при обнаружении в печени образования по результатам УЗИ брюшной полости (комплексное) для уточнения его природы.
Этиологическая терапия: Для лечения ХВГС применяются противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Те из них, которые входят в список жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНЛВП), отмечаются знаком **. ПППД представляют собой ингибиторы различных неструктурных белков вируса. Второй корень названия ПППД указывает на то, какой конкретно белок он ингибирует: «- превир » – NS3/NS4A, «- асвир » – NS5А, «- бувир » – NS5B.
Выбор препаратов для лечения и длительность лечения производится индивидуально и зависит от стадии фиброза, наличия и класса ЦП, ГТ вируса, опыта предшествующей терапии ХВГС, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, хронической болезни почек (ХБП)), некоторых препаратов сопутствующей терапии. В зависимости от эффективности при различных ГТ выделяют пангенотипные схемы (эффективны при всех ГТ вируса) и генотип-специфические (эффективны только при определенных ГТ ВГС).
Компоненты, входящие в состав лекарственных средств прямого противовирусного действия, и лекарственные средства прямого противовирусного действия, одобренные для применения в РФ Ингибирующие NS3 /4 A Ингибирующие NS5A Ингибирующие NS5B Глекапревир (ГЛЕ) а Гразопревир (ГРА) а Нарлапревир ** (НРВ**) Паритапревир (ПТВ) а Велпатасвир (ВЕЛ) а Даклатасвир ** (ДАК**) Ледипасвир (ЛЕД) а Омбитасвир (ОБВ) а Пибрентасвир (ПИБ) а Элбасвир (ЭЛБ) а Дасабувир (ДСВ) а Софосбувир ** (СОФ**)
Велпатасвир + софосбувир ** (ВЕЛ+СОФ**) Глекапревир + пибрентасвир ** (ГЛЕ+ПИБ**) Гразопревир + элбасвир ** (ГРА+ЭЛБ**) Дасабувир ; омбитасвир + паритапревир + ритонавир ** (ДСВ; ОБВ+ПТВ/р**) Ледипасвир + софосбувир (ЛЕД+СОФ)
Схемы ПВТ (проведения противовирусной терапии) ХВГС для пациентов без предшествующего опыта ПВТ и без цирроза печени в зависимости от генотипа Пангенотипные схемы лечения Генотип-специфичные схемы лечения ГТ ВЕЛ + СОФ** ГЛЕ + ПИБ** ДАК** + СОФ** ГРА + ЭЛБ** ДАК**+ НРВ**/р** ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** ЛЕД + СОФ НРВ**/р** + СОФ** 1а 12 нед. 8 нед. 12 нед. 12/16 нед. а - 12 нед. + РБВ** 8 нед. 12 нед. #8 нед. в 1b 8/12 нед. б 12 нед. 8/12 нед. б 2 - - - - - 3 12 нед + СОФ** - - - - 4 12/16 нед. а - - 12 нед. -
Схемы ПВТ ХВГС для пациентов с компенсированным циррозом печени без предшествующего опыта ПВТ в зависимости от генотипа Пангенотипные схемы лечения Генотип-специфичные схемы лечения ГТ ВЕЛ + СОФ** ГЛЕ + ПИБ** ДАК** + СОФ** ГРА + ЭЛБ** ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** ЛЕД + СОФ 1а 12 нед. б 8 нед. 12 нед. 12/16 нед. а 24 нед. + РБВ** 12 нед + РБВ** 24 нед. без РБВ** 1b 12 нед. 12 нед. 2 - - - 3 24 нед +/-РБВ** 12 нед + CОФ б - 24 нед +РБВ в 4 12 нед. 12/16 нед. а - 12 нед + РБВ** 24 нед. без РБВ**
Схемы ПВТ ХВГС для пациентов, не ответивших на предшествующую терапию ПегИФН ** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**, без цирроза печени в зависимости от генотипа Пангенотипные схемы лечения Генотип-специфичные схемы лечения ГТ ВЕЛ + СОФ** ГЛЕ + ПИБ** ДАК** + СОФ** ГРА + ЭЛБ** ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** ЛЕД + СОФ 1а 12 нед. 8 нед. 12 нед. 12/16 нед. а 12 нед.+ РБВ** 12 недель 1b 12 нед. 12 нед. 2 - - - 3 16 нед. - - 24 нед + РБВ** 4 8 нед. 12/16 нед. а - 12 недел
Схемы ПВТ ХВГС для пациентов, не ответивших на предшествующую терапию, ПегИФН ** + РБВ** ± СОФ** или СОФ** + РБВ**, с компенсированным циррозом печени в зависимости от генотипа Пангенотипные схемы лечения Генотип-специфичные схемы лечения ГТ ВЕЛ + СОФ** ГЛЕ + ПИБ** ДАК** + СОФ** ГРА + ЭЛБ** ДСВ; ОБВ+ПТВ/р** ЛЕД + СОФ 1а 12 нед. б 12 нед. 12 нед. 12/16 нед. а 24 нед.+ РБВ** 12 нед + РБВ** 24 нед. без РБВ** 1b 12 нед. 12 нед. 2 - - - 3 16 нед. 24 нед. +/- РБВ** - - 24 нед + РБВ** в 4 12 нед. 12 нед. 12 нед. а - 12 нед + РБВ** 24 нед. без РБВ**
Всем пациентам, получившим ПВТ ХВГС, рекомендуется провести качественное определение РНК ВГС через 12 недель после окончания лечения, с тем чтобы оценить эффективность проведенной ПВТ. Отсутствие РНК ВГС через 12 недель после окончания ПВТ означает излечение от ХВГС. Напротив, положительный результат РНК ВГС в эти сроки указывает на неудачу проведенного лечения. Симптоматическое и патогенетическое лечение у больных ХВГС не проводится
Проведение трансплантации печени при наличии стойких признаков декомпенсации функции печени пациентам с ЦП для сохранения жизни По необходимости: Пациентам с ЦП может выполняться эндоскопическое лигирование или склерозирование ВРВ пищевода и желудка для профилактики кровотечения или его купирования. Проведение лапароцентеза пациентам с ЦП при наличии рефрактерного асцита для его купирования. Выполнение трансъюгулярного внутрипеченочного порто-системного шунтирования пациентам при наличии выраженной портальной гипертензии.
Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) – заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита D у лиц с наличием в крови поверхностного антигена вируса гепатита B ( HBsAg -позитивных лиц), продолжающееся более 6 месяцев, проявляющееся морфологически воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями ткани печени различной степени тяжести.
Вирус гепатита D (ВГD) является РНК-содержащим вирусом, принадлежит к роду Deltavirus ( дельтавирусов ), обладает высокой инфекциозностью, является дефектным вирусом-спутником вируса гепатита В (вируса-помощника), требующим наличия поверхностного антигена вируса гепатита B ( HBsAg ) для построения оболочки и жизненного цикла (входа в клетку, секреции из клетки). Этиология Геном ВГD образует одноцепочечная кольцевая, с ней связан дельта-антиген ( HDAg ). Вирус не имеет собственных полимераз и использует полимеразы человека для репликации.
Популяция ВГD представлена 8 генотипами. Наиболее распространен в мире генотип 1, с доминированием в Европе и Северной Америке, 2 генотип превалирует в Азии, странах Ближнего Востока, Египте, 3 генотип — в Южной Америке, особенно в странах бассейна Амазонки, 4 генотип — в Японии, Китае, Тайване, 5–8 генотипы – в Африке, ввиду миграции генотипы 5-7 обнаруживаются в странах Европы. Этиология
Вирусы не оказывают прямого цитопатического действия на гепатоциты. Ведущая роль в патогенезе повреждения печени принадлежит Т-клеточным иммунным реакциям. НВV обладает способностью к репликации в мононуклеарных фагоцитах. Внепечёночные проявления инфекции представляют собой иммунокомплексные синдромы. Хронизация острого гепатита В обусловлена слабым гуморальным ответом (низкая продукция анти- НВ s приводит к персистенции внеклеточного вируса) и клеточным иммунным ответом (низкая продукция сенсибилизированных к НВ c Ag Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов обусловливает персистенцию внутриклеточного вируса).
Пути передачи ВГD аналогичны таковым при ВГВ. Для эндемичных территорий по ХВГD характерно инфицирование вирусами родственников пациентов и формирование семейных очагов хронической инфекции, распространение ВГD среди членов одной семьи возможно при тесном бытовом контакте через микротравмы кожи и слизистых оболочек. Точная распространённость ХВГD в России неизвестна, поскольку пациенты с ВГD инфекцией не подлежат обязательной регистрации в отличие от пациентов с гепатитом С и В. Существуют области с высокой распространенностью ВГD (эндемичные зоны), такие как Республика Тыва (до 47% среди HBsAg -позитивных лиц), Республика Саха (Якутия) (до 35%), Республика Дагестан (до 15%).
По фазам инфекционного процесса Репликативная Вне репликации Вне репликации По стадиям Без фиброза (0) Слабовыраженный фиброз (1) Умеренный фиброз (2) Выраженный фиброз (3) Цирроз печени (4) По активности синдрома цитолиза Без цитолиза Низкая активность Умеренная активность Умеренная активность Высокая активность Высокая активность По наличию осложнений Без осложнений С наличием осложнений С наличием осложнений
ХВГD — наиболее тяжёлая форма хронического вирусного гепатита, угрожающая жизни пациентов, характеризуется преимущественно быстропрогрессирующим течением со значительно более быстрым развитием цирроза печени (у 15% пациентов в течение 1-2 лет, у 70% пациентов - в течение 5–10 лет) по сравнению с гепатитом С (у 10-20% пациентов - в течение 20 лет) и В (у 20% пациентов - в течение 5 лет), более высоким по сравнению с ХВГВ риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 3-6 раз), трансплантации печени (в 2 раза), смерти (в 2 раза). Большая часть пациентов с ХВГD имеют постоянно повышенную активность аминотрансфераз в крови. Пациенты часто не доживают до развития гепатоцеллюлярной карциномы и погибают от осложнений цирроза печени, преимущественно от печеночной недостаточности. Значительно реже наблюдается мягкое течение ХВГD, с медленным прогрессированием. Клиническая картина
Выявление в анамнезе: Перенесенной инфекции ВГВ и ВГD (у пациентов и их родственников), факторов риска заражения ВГD (парентеральные вмешательства, переливание крови или ее компонентов, операции, нанесение татуировок, пирсинг; случайные половые контакты, частая смена половых партнеров) – для определения источника инфекции, путей и факторов передачи инфекции, длительности инфицирования; Эпизодов желтухи, проявлений портальной гипертензии и печеночной недостаточности (в том числе отечно-асцитического и геморрагического синдромов) для оценки тяжести заболевания и осложнений. Диагностика
Упациентов обнаруживается: Желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек; Увеличение или уменьшение размеров и консистенции печени и селезенки при пальпации; Признаки печеночной недостаточности (энцефалопатии, асцита, периферических отеков, гидроторакса, геморрагического синдрома).
Лабораторная диагностика Пациентам с подозрение на ХВГ D выполняется следующий перечень лабораторных исследований: Общий анализ крови развернутый (с исследованием лейкоцитарной формулы и тромбоцитов); Общий анализ мочи (для исключения внепеченочных проявлений заболевания); Анализ крови биохимический общетерапевтический; Определение протромбинового ( тромбопластинового ) времени в крови или в плазме; Определение международного нормализованного отношения (МНО); Определение антител к вирусу гепатита D в крови (при положительном результате, определение РНК вируса гепатита D в крови методом ПЦР); Исследование уровня альфа- фетопротеина в крови (пациентам с ХВГD с ЦП);
Лабораторная диагностика У пациентам с ХВГD, получающим лечение интерферонами, каждые 12 недель лечения проводится: Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови; Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови; Определение содержания антител к антигенам микросом в крови; Определение содержания антинуклеарных антител к Sm -антигену для выявления возможных нежелательных явлений интерферонов; Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, для подтверждения биохимического ответа на лечение – снижения или нормализации активности аминотрансфераз по сравнению с исходным уровнем.
УЗИ органов брюшной полости (комплексное); Эластометрия печени ( выполненяется на валидизированном аппарате), либо с помощью сывороточных тестов; Чрескожная биопсии печени ( следует проводить только в случае, если не удается получить результат с помощью применения неинвазивных методов); Эзофагогастроскопия (для оценки варикозного расширения вен пищевода);
Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием рекомендуется провести пациентам с ХВГС при обнаружении в печени образования по результатам УЗИ брюшной полости для уточнения его природы.
Диагностика, определение показаний к лечению
Щадящий режим и диета для восстановления или профилактики нарушений функций печени ( ограничение избыточных физических нагрузок, диета с исключением алкоголя, ограничением жиров животного происхождения ).
При развитии интерферон-индуцированного гриппоподобного синдрома назначение антипиретиков; При развитии интерферон-индуцированной лейкопении и тромбоцитопении снижение дозы интерферонов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата; ,,,,,,,, Также под вопросом, т.к. ориентируется на этиотропную терапию.
При развитии интерферон-индуцированного гриппоподобного синдрома назначение антипиретиков; При развитии интерферон-индуцированной лейкопении и тромбоцитопении снижение дозы интерферонов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата; ,,,,,,,, Также под вопросом, т.к. ориентируется на этиотропную терапию.
Проведение трансплантации печени при наличии стойких признаков декомпенсации функции печени пациентам с ЦП для сохранения жизни.
Специфическая профилактика ХВГ D, заимствует спец. проф. ОВГВ, с дополнительным пунктом: Пациентам с ХВГD с отсутствием антител к вирусу гепатита А в сыворотке крови должна проводиться вакцинация для профилактики вирусного гепатита А для предупреждения развития инфекции дополнительной инфекции ВГА. Профилактика
Пациентам с ХВГD показано диспансерное наблюдение врача-инфекциониста в медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре. Пациентам с ХВГD после завершения этиотропного (противовирусного) лечения показано динамическое наблюдение врача-инфекциониста с частотой обследования 1 раз в год.
Благодарю за внимание!
