«Медицинская генетика – наука о наследственной патологии человека» Лектор Заведующая курсом мед. генетики СОГМА доцент Гетоева Залина Казбековна
Генетика: общая генетика, генетика человека, медицинская и клиническая генетика. Краткая история развития медицинской генетики. Структура медицинской генетики, ее дифференциация на отдельные дисциплины. Аксиомы медицинской генетики. Значение генетики для медицины. Генетический груз: понятие, размеры и структура. Медико- генетическая служба России и РСО- Алания: цели, задачи, возможности.
Вопрос 1. Генетика: общая генетика, генетика человека, медицинская и клиническая генетика.
наследственности и наследственной изменчивости, которые являются фундаментальными свойствами живого и присущи всем живым организмам Общая генетика изучает принципы организации генетической информации, закономерности ее функционирования и передачи в процессе размножения. Генетика человека, или антропогенетика, изучает проявления наследственности и изменчивости у человека на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционно- видовом, биогеоценотическом.
изучающая проявления наследственност и и изменчивости изучает: наследственные механизмы поддержания гомеостаза организма и здоровья индивида; роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе болезней; влияние наследственных факторов на клиническую картину, особенности течения и исход болезней; влияние генотипа на эффективность проводимого лечения и индивидуальные реакции пациента на лекарственные препараты. человека по д Ка к клиническая дисциплина Как фундаментальная дисципли н у а г ло м зрени я и з уча е т и внедряет патологии в практику здравоохранения: современные методы максимально точной диагностики наследственных болезней, лечения и реабилитации больных; мероприятия по профилактике наследственных болезней в отдельных семьях и в популяции Генетика – теоретический фундамент современной медицины
Медицинская генетика Клиническая генетика Медицина Фундаментальные науки Генетика Генетика человека
Краткая история и основные этапы развития медицинской генетики.
Доменделевский период с древних времен до открытия в 1865 году Г. Менделем законов наследования. Период открытия и переоткрытия законов наследования с 1865 г. до начала XX века. Современный период с 9- тисотых годов XX века до настоящего времени.
Период Ученый Утверждения, представления, достижения Иудея Древняя Греция «Талмуд» …Опасно производить обрезание крайней плоти у мальчиков, родственники матерей которых страдают кровоточивостью Гиппократ …Семя производит все тело: здоровое семя производит здоровые части тела, а больное – больные. Как правило, у лысого рождается лысый, у голубоглазого – голубоглазый, у косого – косой. …Эпилепсия, как и другие болезни, развивается на почве наследственности; и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от желчного – желчный, от чахоточного – чахоточный, от страдающего болезнью селезенки – страдающий болезнью селезенки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из их детей Аристотель Мужской и женский организм вносят различный вклад в деторождение. Женский организм предоставляет материал, а мужской – запускает действие. Когда мужское начало сильнее – рождается сын, который при этом больше похож на отца, и наоборот. Вот почему сыновья обычно похожи на своих отцов, а дочери – на матерей. Платон «Политика» …Люди подбирают супругов без достаточного основания, заботясь лишь о минутном покое, и выбирают себе подобных; тех же, кто на них не похож, отталкивают, отмеривая им величайшую меру презрения. …Те, кто отличается упорядоченностью, ищут нрав, подобный их собственному, и по возможности берут жен из таких же родов, а дочерей стараются выдать в такие же семьи. То же самое делает мужественный род людей, когда ищет близких к собственной природе, в то время как оба рода должны бы делать прямо противоположное. …Мужество многих родов, не смешанное от рождения с благоразумной природой, сначала наливается силой, под конец же превращается совершеннейшее безумие. Испания 1605 год врач Меркадо …Оба родителя, а не только отец, определяют то, каким будет будущий ребенок. Франция 1752 год врач П.Мопертюи Описал семью, в которой в четырех поколениях наблюдалась полидактилия. Указал, что этот признак в равной мере передается отцами и матерями. Описал семью с альбинизмом. Англия 1814 год врач Дж.Адамс Сформулировал некоторые особенности наследственных болезней: 1.Существуют четкие различия между семейными и наследственными заболеваниями. 2.Родственные браки ведут к увеличению частоты наследственной патологии. 3.Наследственные заболевания не обязательно обнаруживаются при рождении, они могут проявляться в разном возрасте. 4.Существует предрасположенность, которая ведет к болезни только при дополнительном воздействии внешних факторов. 5.Одинаковые по своим клиническим проявлениям болезни могут иметь разную основу. 6.Не вся врожденная патология может быть отнесена к наследственным болезням, некоторые болезни возникают из- за внутриутробных поражений. 7.Многие наследственные болезни сопровождаются бесплодием, поэтому такие болезни со временем должны исчезнуть, если не будут возникать у детей здоровых родителей. Предлагал ввести регистрацию семей, в которых встречаются наследственные болезни. Германия 1820 год врач Нассе Представил развернутую родословную семьи с гемофилией, указал некоторые черты ее наследования: «кровотечениям подвержены только лица мужского пола; женщины в таких семьях передают эту склонность от отцов к части своих сыновей, т.к. у некоторых сыновей таких женщин отсутствует склонность к кровотечениям» Доменделевский период
Россия 1865 год и вырождение врач В.М.Флоринский «Усовершенствование человеческого рода» Заложил основы евгеники. Утверждал, что патологическая наследственность и родственные браки ведут к вырождению человеческого рода, а гибридизация и смешанные браки способствуют повышению жизнеспособности. Отмечал наследственный характер глухонемоты, пигментного ретинита, альбинизма и некоторых врожденных уродств (заячьей губы и дефектов нервной трубки). Англия 1865 год 1869 год 1909 год биолог Ф. Гальтон «Наследование таланта и характера» исследование его «Наследственный гений: законов и следствий» «Очерки по евгенике» человека и Основоположник генетики евгеники Заложил основы евгеники, генетики человека и биометрической генетики. Впервые поставил вопрос о наследственности человека как о предмете изучения. Разработал и внедрил в практику генеалогический, близнецовый и статистический методы исследования генетики. Применил биометрический подход к оценке таких свойств человека, как работоспособность, талантливость, интеллект, характер, а также для расчетов степени развития этих признаков у потомков исследуемого. Чехия 1865 год общей монах, биолог Г. Мендель «Опыты над растительными гибридами» Основоположник классической генетики. Сформулировал концепцию о наследственных задатках (элементарных единицах наследственности), которые не смешиваются с другими такими же единицами и свободно комбинируются при образовании половых клеток. Голландия 1900 год Г.Де Фриз «Переоткрытие» законов наследования. Формирование генетики как науки. Германия 1900 год К.Корренс Австрия 1900 год Э.Чермак Германия - 1900 год Ландштейнер Открыл АВО- систему групп крови Англия 1902 год врач А.Гэррод Установил рецессивный характер наследования алкаптонурии. Высказал гипотезу о том, что гены контролируют течение химических процессов в организме, а их «поломки» ведут к наследственным болезням обмена веществ (альбинизма, цистинурии и др.). Период открытия и переоткрытия законов наследования
Объявление о начале проекта «Геном человека» Объявление о завершении программы и расшифровке генома человека. Национальный институт здоровья США 1990 год 2003 год Первое издание каталога наследственных болезней и нормальных признаков человека. В.Мак Кьюсик США 1966 год Ф.Крик,С.Бреннер,М. Нирегберг, Расшифровали генетический код. Г. Получили данные о химической природе гена. Маттеи США 1962 год Установил, что основой синдрома Дауна является трисомия по 21 - й хромосоме. Ж.Лежен Франция 1959 год Установил, что ген определяет последовательность аминокислот в белке (полипептиде). В.Ингрем 1957 год Установили, что число хромосом равно 46, а не 48 Дж.- К.Тио А.Леван 1956 год Успешно применил метод лечения ФКУ путем исключения из пищи больных продуктов, содержащих фенилаланин, Г.Биккель 1953 год Предложили модель ДНК в виде двойной спирали. Дж.Уотсон, Ф.Крик США 1953 год фенилаланинтирозингидроксилазы. 1911 год Ван Дунгерн, Гершвельд Установили факт наследования групп крови 1924 год Бернштейн Установил, что система АВО контролируется серией множественных аллелей. Россия 1934 год С.Н.Давиденков Организовал первую в мире медико-генетическую консультацию. Определил основные направления профилактики наследственных болезней. США Д.Бидл Э.Татум Установили, что мутации в генах приводят к дефектам ферментов и соответствующих этапов метаболизма. Высказали гипотезу «один ген – один фермент». США 1934 год А.Феллинг Впервые описал фенилкетонурию (ФКУ) как самостоятельное заболевание у больных с тяжелой умственной отсталостью. Россия 1935 год С.Г.Левит Директор первого медико- генетического института. Руководил работами в области цитогенетики, клинической и формальной генетики. США 1944 год О.Эвери, К.Мак Леод, М. Мак- Карти Привели доказательства того, что химическим субстратом наследственности является молекула ДНК. Россия 1947 год С.Н.Давиденков Сформулировал понятие о генетической гетерогенности наследственных болезней США 1949 год Л.Полинг Показал, что изменение гена изменяет структуру контролируемого этим геном белка и уточнил формулу функции гена: «один ген – один белок» 1952 год А.Феллинг Установил, что причиной фенилкетонурии (ФКУ) является дефект печеночного фермента
Н.К.Кольцов – экспериментальный биолог, генетик, разработал гипотезу о молекулярном строении и матричной репродукции хромосом, предложил и обосновал новое направление в медицинской генетике – евфенику – «учение о хорошем проявлении наследственных задатков» С.Г.Левит – генетик- клиницист и цитогенетик, директор первого открытого в 1930 г. в Советском союзе медико-биологического института, преобразованного в 1935 г. в медико- генетический институт. С.Н.Давиденков – невропатолог, генетик, основатель клинической генетики в СССР, организовал первую в мире медико- генетическую консультацию, опубликовал несколько монографий по наследственным болезням нервной системы.
В.И.Иванов – академик РАМН, бывший директор Медико- генетического научного центра РАМН, Е.К.Гинтер – профессор, директор Медико- генетического научного центра РАМН, Н.П.Бочков – академик РАМН, зав.кафедрой мед.генетики ММА им.Сеченова, П.В.Новиков – д.м.н., профессор, руководитель отдела клинической генетики НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, С.И.Козлова - д.м.н., профессор, зав.кафедрой мед.генетики РМАПО, Е.Т.Лильин – д.м.н., профессор, зав.кафедрой мед.генетики ММСИ, главный реабилитолог МЗ РФ, Г.Г.Гузеев –к.м.н, заведующий медико- генетической консультацией ГДКБ №13 им. Филатова, главный генетик г.Москвы, В.Ф.Солониченко – к.м.н., ведущий синдромолог России, Н.С.Демикова - д.м.н, ст.научный сотрудник Федерального Центра Мониторинга ВПР, Н.П.Кулешов - д.м.н., профессор зав.лабораторией цитогенетики МГНЦ РАМН, Д.А.Залетаев - д.м.н., зав.лабораторией молекулярной цитогенетики МГНЦ РАМН, Ю.Б.Юров и С.Г.Ворсанова – д.м.н., ведующие специалисты в области молекулярной цитогенетики, А.Д.Байков - д.м.н.-руководитель Федерального Центра по диагностике и лечению ФКУ, Н.И.Капранов - д.м.н., руководитель центра по диагностике и лечение муковисцидоза, Е.Ю.Захарова, Т.М. и А.М.Букины,– сотрудники лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН.
Вопрос 3. Структура медицинской генетики, ее дифференциация на отдельные дисциплины.
«Современная медицинская генетика – это система знаний о роли генетических факторов в развитии патологии человека и система методов диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии в широком смысле». (Е.К.Гинтер) В рамках современной медицинской генетики сформировались новые научные направления и самостоятельные науки, изучающие вопросы организации и функционирования генетической информации человека в норме и в условиях наследственной и ненаследственной патологии.
Молекулярная и биохимическая генетика изучают биохимию нуклеиновых кислот, белков, ферментов, тонкую структуру гена, механизмы реализации генетической информации, химизм реакций, протекающих на уровне клеток и организма, исследует природу наследственных болезней обмена веществ; использует не только методы стандартной биохимии, но и такие методы, как электрофорез, жидкостная и газовая хроматография, флюориметрия, рентгеноструктурный и рестрикционный анализ и другие. Генная инженерия разрабатывает приемы и методы манипулирования генами, использования генов в производстве пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Иммуногенетика изучает генетические основы иммунных реакций, закономерности наследования групп крови и тканевых антигенов. Цитогенетика изучает особенности морфологии и поведения хромосом, индивидуальные варианты хромосом здоровых людей, а также все разнообразие изменений хромосом, сопровождающих хромосомные болезни и иные нарушения здоровья людей; использует для этого не только традиционные методы рутинного и дифференциального окрашивания хромосом, но и современные методы молекулярно- цитогенетического анализа (FISH- анализа), 24- цветного анализа (multicolor FISH). Генетика соматических клеток изучает механизмы переноса генов на клеточном уровне, разрабатывает методы клонирования не только многих биологических объектов, но и человека и его органов, используя для этого методы гибридизации ДНК.
Генетика размножения и развития исследует особенности образования и структурно- функциональную организацию половых клеток (гамет), генетические механизмы эмбриогенеза и постэмбрионального развития, формирования врожденных пороков и аномалий развития. Генетика поведения изучает генетические механизмы поведения здоровых и больных людей, генетические основы интеллекта и познавательных способностей, умственной отсталости и психических расстройств у человека. Популяционная генетика изучает генетическую структуру различных популяций людей (состав их генофондов, спектр и частоту встречаемости определенных генов и наследственных болезней), закономерности распределения аллелей во времени и по территории, механизмы этногенеза и расселения народов в процессе их исторического развития. Радиационная и экогенетика занимаются исследованием природы, механизмов последствий действия ионизирующих излучений и других мутагенных факторов эндогенного и экзогенного происхождения на организм человека в разные периоды его развития. Фармакогенетика изучает генетические основы индивидуальной реакции людей на лекарственные препараты, а также влияние различных лекарственных препаратов на генетические структуры человека. Генотерапия – самое молодое направление генетики человека, которое разрабатывает методы коррекции нарушений в генетической программе людей и способы лечения наследственных болезней.
Медицинская генетика Генетика человека Молекулярная генетика Биохимическая генетика Генная инженерия Иммуногенетика Цитогенетика Генетика соматических клеток Генетика размножения и развития Генетика поведения Популяционная генетика Геногеография Радиационная генетика Экогенетика Фармакогенетика Генотерапия норма патология
Аксиомы медицинской генетики.
Все в организме человека определяется его генетической программой : биохимические, морфологические, физиологические, психологические, поведенческие и иные признаки, свойства и особенности. Генетическая информация стабильна, но может изменяться спонтанно или под действием внешних и внутренних факторов. Изменения генетической информации – мутации могут быть нейтральными, полезными (положительными) или вредными (патологическими); могут накапливаться в организме, не проявляясь фенотипически и обуславливая генетический полиморфизм популяции, а могут проявляться вариантами нормальных и/или патологических признаков и болезней. Наследственные болезни – это патологические состояния, причиной которых являются изменения генетического материала - мутации. Они являются частью наследственной изменчивости человека.
Любой наследственный признак (нормальный или патологический) – есть результат взаимодействия генотипа и внешней среды. Среда может оказывать модифицирующее влияние как на сам факт формирования признака ( пенетрантность ), так и на степень его проявления ( экспрессивность ). В природе не существует людей с абсолютно « нормальной » генетической информацией и популяций с « идеальным » генофондом. Любой здоровый человек может обладать от 1 до 10 патологических мутаций. Любая популяция содержит некоторый набор патологических генов в своем генофонде. Человечество в целом отягощено весомым « генетическим грузом », размеры которого могут увеличиваться под влиянием неблагоприятных мутагенных факторов внешней и внутренней среды.
(продолжение) На генетическую структуру человеческих популяций оказывают существенное влияние социальные факторы: снимаются межнациональные, религиозные, этнические и социальные ограничения для вступления в брак и расширяется круг потенциальных брачных партнеров, растет число браков, нарастает миграция населения, меняется экология, возрастает уровень эмоционально-психического напряжения и стресса. Все перечисленное повышает риск наследственных изменений, однако не может за 1- 2 поколения существенно изменить генофонд и вызвать всплеск или резкое увеличение частоты наследственных болезней. Никакой ощутимой угрозы генофонду отдельных наций и человечества в целом, в настоящее время не существует. Относительный рост частоты врожденных и наследственных болезней объясняется достижениями медицины и общества: ростом выживаемости больных, увеличением продолжительности их жизни, восстановлением их репродуктивной функции. Больной или носитель патологического гена – полноправный член общества и имеет равные со здоровым человеком права.
Значение генетики для медицины. Генетический груз: понятие, размеры, структура.
Вклад генетических технологий в решение трудных вопросов медицины и здравоохранения. Область медицины Решаемые вопросы Теоретическая Клиническая Профилактическая Углубление «инвентаризации» болезней по нозологическому принципу. Расшифровка патогенеза болезней. Причины клинического полиморфизма. Причины хронического течения болезней. Фармакогенетика. Диагностика наследственных и инфекционных болезней. Патогенетическое лечение наследственных болезней. Генотерапия наследственных, вирусных и онкологических заболеваний. Производство лекарств на основе генной инженерии. Все виды профилактики наследственных болезней. Генетико- гигиеническое нормирование факторов окружающей среды. Предупреждение мутагенных, тератогенных и канцерогенных эффектов. Создание новых вакцин.
«Жизнь требует всемерного использования законов наследования. Генетические истины достаточно изучены для того, чтобы интенсивно начать применять их. Наши врачи как азбуку должны знать законы наследственности. Воплощение в жизнь научной истины о законах наследственности поможет избавить человечество от многих скорбей и горя» ( И.П.Павлов, 1935г.) «Как наша современная медицинская практика опирается на уточненные знания в области анатомии человека, физиологии и будущем изучение генетических болезней биохимии, так в потребует детального понимания молекулярной патологии, физиологии и биохимии генома человека. Нам потребуются врачи настолько осведомленные в молекулярной анатомии и физиологии хромосом и генов, насколько кардиохирург знает работу сердца и структуру сосудистого дерева». ( П.Берг в 1981 г. )
для медицины и здравоохранения Х Х и Х ХI век отличаются повсеместным ростом частоты врожденной и наследственно обусловленной патологии в структуре заболеваемости, смертности и инвалидизации населения, что объясняется рядом факторов: Во- первых, относительным снижением в уровня инфекционных и алиментарных заболеваний; Во- вторых, повышением возможностей лабораторной и инструментальной медицины по диагностике патологических изменений в организме больного, более точная нозологизация патологии человека: в настоящее время описано более 4000 нозологических форм наследственных болезней и синдромов; В- третьих, достижениями генетики человека и медицинской генетики в области разработки специальных методов диагностики нарушений генетической информации на уровне отдельных генов и хромосом; В-четвертых, повышением информированности врачей по проблемам наследственных болезней, ростом выявляемости этой группы патологии, достижениями в области терапии этих болезней, возросшей выживаемостью больных; В- пятых, изменением среды обитания человека, высоким уровнем нагрузок социального и экологического характера (избыток негативной информации, высокий уровень эмоционального напряжения и стресса, загрязнение окружающей среды, изменение состава воды, пищи, фальсификация лекарственных препаратов и др.).
В последнее время наблюдается как абсолютный рост частоты врожденной и наследственной патологии - за счет роста частоты новых мутаций, так и относительный – за счет расширения возможностей и и достижений современной медицины генетики.
генетические факторы являются причинами ■ 10 - 15% мужского бесплодия 10 - 50% первичной и вторичной аменореи у женщин ■ 20 - 30 % аномальных зигот 80% неразвивающихся беременностей 50 - 60% самопроизвольных прерываний в I триместре 10% самопроизвольных прерываний во II триместре 5% отягощенного акушерского анамнеза у супругов 5 - 5,5% новорожденных, в том числе: 1% - 0,5- 1% - 0,5% - 3- 3,5% - 0,5% - моногенные болезни аномальный кариотип несовместимость матери и плода мультифакториальные болезни соматические нарушения
5- 7% - 20- 25% - новорожденных с ВПР и ВАР • 30% - перинатальной и неонатальной смертности ( в сроке до 168 часов и 1 мес.) • 25% - младенческой смертности (в возрасте до 1 года) • 23% - детской смертности (в возрасте от 1 до 4 лет) 25 - 40% - коечного фонда больниц 1-2% - суммарной патологии населения • 30% - умственной отсталости 50% - слабого видения и слепоты > 50% - глухоты и глухонемоты 50% - врожденной патологии
Врожденные и наследственные болезни проявляются поражением разных органов и систем организма, а потому встречаются в практике врачей всех без исключения специальностей: акушеров- гинекологов, неонатологов, педиатров, невропатологов, эндокринологов, окулистов, ЛОР, гастроэнтерологов, нефрологов, хирургов, патоморфологов, урологов, рентгенологов, лаборантов и т.д.
При рождении – большинство хромосомных болезней Детский возраст - большинство наследственных нарушений обмена веществ, которые в отсутствие точной диагностики и адекватного лечения (если таковое разработано) приводят к летальности. Пубертатный возраст – большинство наследственных нарушений полового развития и системные заболевания (болезни нервной, эндокринной и других систем, болезни соединительной ткани …). После 20- 30 лет - болезни с наследственным предрасположением (более 90% хронических неинфекционных заболеваний человека – злокачественные новообразования, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь, некоторые формы сахарного диабета и патологии щитовидной железы, остеопороз, ревматизм, псориаз, язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки, шизофрения и многие другие).
. Роль медицинской генетики в профилактической медицине Диагноз наследственного заболевания больному – это нередко диагноз генетического неблагополучия для его семьи, часть членов которой может оказаться носителями патологических генов и аномальных хромосом. Своевременная информация о носительстве патологической генетической информации - это возможность профилактики новых случаев патологии в семьи.
Популяция – это неслучайная группа людей, формирующая супружеские пары по какому- либо принципу, характеризующаяся определенным генофондом и обладающая определенным генетическим грузом. Генофонд популяции – это набор генов (нормальных и патологических), характерных для особей данной популяции. Генетический груз – это набор патологических генов в генофонде данной популяции. Генетический груз популяции в значительной своей части представлен мутациями, унаследованными в процессе эволюции от далеких и близких предков, и в меньшей степени – мутациями, возникшими заново (de novo) в половых клетках людей. Одна популяция отличается от другой составом ее генофонда, размерами и структурой генетического груза, т.е. количеством патологических генов, их составом и частотами отдельных генов.
Каждый народ, каждая популяция должна знать: какие наследственные болезни и с какой частотой встречаются среди ее населения, т.е. знать свой генофонд. Это позволит: врачам быть настороженными в отношении таких видов патологии, своевременно диагностировать их и проводить адекватные мероприятия по лечению и профилактике. органам управления здравоохранения максимально рационально планировать службы и расходовать средства налогоплательщиков.
Медико- генетическая служба России и РСО- Алания
Медико- генетический научный центр (МГНЦ) РАМН Федеральные генетические Центры Межрегиональные медико- генетические консультации Республиканские медико- генетические консультации Кабинеты медико- генетического консультирования
Республиканская медико - генетическая консультация в составе РДКБ Отделение пренатальной диагностики в составе РЦПСиР Консультативное отделение Цитогенетическая и биохимическая лаборатории Консультативное отделение Отделение УЗ-диагностики
