Балдин Алексей Викторович, 5 курс, ЛФ, 48 группа Руководитель к.м.н. асс. Кафедры эндокринологии Моргунова Татьяна Борисовна
Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 550
Опухоль гипофиза Опухоли островковых клеток поджелудочной железы Гиперплазия паращитовидных желез Множественный эндокринный аденоматоз = МЭН 1 1954, P. Wermer
Медуллярная карцинома щитовидной железы Аденома паращитовидных желез Невромы слизистых оболочек Феохромоцитома 1961, Sipple J.H. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. // Amer. J. med.— 1961 1968, МЭН 2 синдром? МЭН 2 1974, Sizemor e МЭН 2В МЭН 2А
МЭН 1 (синдром Вермера) МЭН 2 МЭН 2 A (синдром Сипла) МЭН 2 B ( синдром Горлина ) Опухоли и/или гиперплазия паращитовидных желез (95% случаев) Медулярный рак щитовидной железы (80-100% случаев) Медулярный рак щитовидной железы (100% случаев) Островково-клеточные опухоли ( инсулинома, гастринома, глюкагонома и др.) (30-80% случаев) Феохромоцитома (40% случаев) Феохромоцитома (50% случаев) Опухоли гипофиза ( пролактинома, соматотропинома ) (54% случаев) Гиперпаратиреоз (25% случаев) Невромы слизистых оболочек (100%), марфаноподобная внешность (75%), нейропатии ( > 40%) И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.Ф.Фадеев – Эндокринология. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007 – стр. 401
Множественные мутации Инициированные мутацией одного гена Синдромы МЭН МЭН 2 синдром (МЭН2А и МЭН2Б) Нейрофиброматоз 1 типа Болезнь Гиппеля - Линдау Синдром Маккьюна - Олбрайта Синдром Карнея (комплекс Карни ) МЭН 1 синдром Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1729
Аденома паращитовидных желез (95%) Энтеропанкреатические опухоли: гастринома (40%) инсулинома (10%) нефункциональные (20%) другие ( глюкагонома, ВИПома, и т.д.) ( <1 %) Передняя доля гипофиза (10%): пролактинома (25%) другие (нефункциональная 10%, АКТГ-продуцирующая 2%, ТТГ-продуцирующая 5 %) Опухоли из клеток передней кишки: Нефункциональный карциноид тимуса (2%) Нефункциональный бронхиальный карциноид (4%) Нефункциональная желудочная энтерохромафино -подобная опухоль (10%) Неоплазия коры надпочечников: нефункциональные (30%) функциональные или злокачественная (2%) феохромоцитома ( <1%) Не эндокринные неоплазии ангиофиброма (85%) коллагенома (70%) липома (30%) лейомиома, в том числе матки (25%) менингиома (5%) Типы неоплазий при МЭН 1 синдроме Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 30, table 41-1
МЭН 2А Медулярный рак щитовидной железы (80-100%) Феохромоцитома (40%) Гиперпаратиреоз (25%) МЭН 2В Медулярный рак щитовидной железы (80-100%) Феохромоцитома (50%) Множественные невромы слизистых (100%) Ганглинейроматоз ЖКТ ( > 40%) Типы неоплазий при МЭН 2 синдроме Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 556, таблица 23.2
Другие МЭН синдромы Комплекс Карни микроузелковая гиперплазия коры надпочечников (АКТГ-независимая форма синдрома Кушинга ) фолликулярный рак ЩЖ рак коры надпочечников соматотропинома пролактинома сертолиомы яичек кисты яичников Синдром Маккьюна -Олбрайта гипертиреоз гиперкортицизм гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие фиброзная дисплазия костной ткани частое развитие опухолей или узелковой гиперплазии ряда эндокринных желез Болезнь Гиппеля-Линдау феохромацитомы островковоклеточные опухоли поджелудочной железы кисты поджелудочной железы, почек, придатков яичка Нейрофиброматоз 1 типа феохромацитомы гиперпаратиреоз МРЩЖ карциноидные опухоли стенки ДПК, продуцирующие соматостатин Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 561-562
Синдром МЭН 1 типа (синдром Вермера) аутосомно-доминантно наследуемое сочетание гиперплазии паращитовидных желез с островково-клеточными опухолями и аденомами гипофиза Распространенность в популяции: 2-3 случая на 100 000 населения И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.Ф.Фадеев – Эндокринология. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007 – стр. 402
Частота развития эндокринных опухолей при синдроме МЭН 1 типа в зависимости от возраста Возраст, г Пациенты с опухолью, n Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1730, Fig. 41-1
Особенности гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа Манифестация к 25 годам Соотношение мужчины-женщины 1:1 Ассиметричная гиперплазия всех паращитовидных желез Не перерождается в рак паращитовидных желез Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 29-1731
Особенности панкреато -дуоденальных опухолей при МЭН 1 типа Гастринома малигнизируется ранняя манифестация синдром Золлингера – Эллисона (СЗЭ) локализация под слизистой двенадцатиперстной кишки, малый размер, мультицентрический характер роста высокая частота метастазирования менее агрессивна Инсулинома доброкачественная единичная опухоль клинические и диагностические критерии спорадической инсулиномы Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1732-1734
Особенности опухолей гипофиза при МЭН 1 типа Макроаденомы Трудно поддаются терапии Агрессивный рост Редко малигнизирует Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 173 5
Зародышевые клетки Клетка околощитовидной железы Дефектный аллель МЭН 1 Дефектный аллель МЭН 1 Нормальный аллель Делеция нормального аллеля вследствие крупной делеции ДНК Соматическая мутация Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 552, Рис. 23.1
Спорадический случай Зародышевые клетки Клетка околощитовидной железы Нормальный аллель Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 552, Рис. 23.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 P12L L22R 313delC 357del4 (2) R98X, S84 ins2, S84del4, 185del4 416delC (5) R108X K120X 512delC (6) (2) K119del H139D, H139Y F144V A160P A176P W183S W183X, W183X W198X 713delG 735del4 (2), V211del14 A242V Q260X W265X L286P A309P T334R (3) E363del S308X Y312X Y323X 1132delG 1202del2 1280delG R415X W436X D418del W436R F447S R460X (2) D148del8 1509ins2 1650delC, 1650insC (2) R527X, 1699delA etc 100 тыс.пар нуклеотидов E26K R108X 934+1(G->A) 1812del5 186F 358del4 F110L 545insT 1341 del13 764+3(A->G) 1461delG 1650insC 358del25 483delAT 875insA 1212del17 1279ins11 W126G F159C K502M D418N A535V S543L M561T Наблюдения в Европе Наблюдения в США Околощитовидные железы Гастринома Инсулинома Гипофиз Карциноид легких Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 553, Рис. 23.2 Ген MEN1
Больные с высоким риском МЭН 1 Уровень гастрина в сыворотке Уровень пролактина в сыворотке Ежегодно уровни Ca2+ и ПТГ в сыворотке повышены норма повышены повышены норма норма Субтотальная паратиреоид-эктомия Ежегодные обследова-ния до 45-летнего возраста Ежегодные обследова-ния Гиперхлор -гидрия Ингибиторы протонного насоса ? Ревизия поджелудочной железы и 12-перстной кишки норма Продолжать ежегодные обследования Исключение лекарственной гиперпролак-тинемии МРТ турецкого седла норма Ежегодное обследование Бромокриптин, ? транссфеноидальная резекция ? Проба с секретином Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 555, Рис. 23.3
Больные с высоким риском МЭН 1 Уровни инсулина и глюкозы натощак Повышены Н орма Эндоскопическое УЗИ и МРТ живота Хирургическая ревизия Продолжать ежегодные исследования Уровень ИФР -1 в сыворотке Уровень гормона роста Продолжать ежегодные исследования МРТ турецкого седла Транссфеноидальная резекция, лучевая терапия или октреотид Н орма Повышены Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 555, Рис. 23.3
МЭН 2А (синдром Сиппла ) Медулярный рак щитовидной железы (80-100%) Феохромоцитома (40%) Гиперпаратиреоз (25%) МЭН 2В Медулярный рак щитовидной железы (80-100%) Феохромоцитома (50%) Множественные невромы слизистых (100%) Ганглинейроматоз ЖКТ ( > 40%) Синдром МЭН 2 типа Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 556, таблица 23.2 Распространенность в популяции: 1-10 случаев на 100 000 населения
Структура рецепторного комплекса GDNFR- α / RET. GDNF – лиганд ( нейротропный фактор глиального происхождения); GDNFR- α - его рецептор; ТКД – тирозинкиназный домен RET FN GD FN GD RET GDNFR- α RET GDNFR- α GDNFR- α GDNFR- α FN GD GDNFR- α ТКД ТКД Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 557, Рис. 23.5
Клеточная мембрана Cys 609 Cys 611 Cys 618 Cys 620 Cys 630 Cys 634 Glu 768 Leu 790 Tyr 791 Val 804 Ala 883 Ser 891 Ser 904 Met 918 Ser 922 Тирозинкиназный домен Домен, богатый Остатками цистеина Кадхериноподобный домен Гарднер Д., Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г.А.Мельниченко – М.: Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 558, Рис. 23.6
СА ++ NH 2 Y752 Y905 Y928 RET9 RET51 Y981 Y1015 Y1062 Y1096 Grb 7/10 STAT3 Src GFR- α (1-4) PLC Enigma Shc Shc IRS 1/2 FRS2 DOK1-5 Кадхериноподобный домен Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 1746, Fig 41-11
Особенности медуллярный рака щитовидной железы при МЭН 2 типа МЭН 2А ранняя манифестация предраковые изменения – гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ мультицентрический рост С-клеточная гиперплазия МЭН 2В очень ранняя манифестация предраковые изменения – гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ более агрессивен, чем при МЭН 2В: быстрый рост, раннее метастазирование мультицентрический рост С-клеточная гиперплазия Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 47-1753
Особенности феохромоцитомы при МЭН 2 типа Ранняя манифестация Редко злокачественные Д вусторонние Предшествует гиперплазия мозгового вещества надпочечников Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 53-1754
Другие фенотипические проявления МЭН 2 типа МЭН 2А изолированный семейный медуллярный раз щитовидной железы болезнь Гирш c прунга МЭН 2В ганглионевромы кишечника невромы слизистых марфаноидная внешность утолщение нервов роговицы Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology.—12th ed. / page 17 44, Fig. 41.9
Больные с высоким риском МЭН 1 Выявление специфических для данной семьи мутаций гена RET Положительный результат Тотальная тиреоидэктомия Отрицательный результат Дальнейший анализ не нужен Последующее определение уровня кальцитонина Ca2+ и ПТГ Определение базального и стимулированного уровня кальцитонина Повышены Норма Ежегодная проверка Ежегодная проверка Резекция околощитовидной железы или тотальная паратиреоидэктомия
Больные с высоким риском МЭН 1 Положительный результат … Определение катехоламинов или их метаболитов в плазме и моче Положительный результат Отрицательный результат Ежегодная проверка МРТ или сканирование с МЙБГ для визуализации опухоли Двустороннее увеличение надпочечников Двусторонняя адреналэктомия Увеличение одного надпочечника Односторонняя адреналэктомия Ежегодные биохимические и лучевые исследования для оценки состояния второго надпочечника
