Производные хинолина 1 9.02.2013
Классификация производных хинолина 1.1. Производные цинхонана (хинина гидрохлорид, хинина дигидрохлорид, хинина сульфат). 1.2. Производные 8-гидроксихинолина (хинозол, хлорхинальдол, нитроксолин – 5-НОК, энтеросептол). 1.3. Производные 4-аминохинолина (хлорохин - «Хингамин», гидроксихлорохин – «Плаквенил», трихомонацид). 1.4. Производные 4-хинолона (кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, фторхинолоны - «Офлоксацин», «Ципрофлоксацин», «Ломефлоксацин»).
Хинолин (бензпиридин) - конденсированная система, образованная бензольным и пиридиновым ядрами. Структурный изомер хинолина – изохинолин: Плоский циклический σ - скилет 10 π -электронов в едином сопряжении Хинолин и изохинолин – ароматичные структуры?
Пиридин Хинолин Анилин pK BH+ 5.2 4.90 4.60 Осн ó вные и нуклеофильные свойства хинолина – обусловлены неподеленной парой электронов атома N, не участвующей в сопряжении. из двух ароматичных колец хинолина гетероциклическое - π -недостаточное, следовательно, р- ции S E – для бензольного кольца по С5- и С8-положения. Легко протонируется по атому азота, образуя с минеральными кислотами ограниченно растворимые устойчивые соли: RN: + H + = RNH +
Всего известно около 300 – выделены из растений 14 семейств – рутовых, мареновых, астровых и др. наибольшее число алкалоидов выделено из хинной корки – коры южноафриканского растения рода цинх ó на ( Cinchona officinalis L, сем. Rubiaceae ) Хинин – важнейший алкалоид группы – б/ц кристаллы очень горького вкуса – старейшее ЛС История применения ~ с 1636 г.; Изготовив из волшебной коры красного цвета противомалярийный порошок, иезуиты не замедлили провозгласить его "священным". В 1639 г «иезуитский порошок» стали применять в католических странах. Лидер Английской буржуазии Оливер Кромвель ( протестанец !) умер от малярии, т.к. не хотел применять лекарство с названием «иезуитский порошок» ! Хинин и его соли применяются в качестве пищевой горечи в освежающих напитках, их концентратах и пищевых продуктах Соли хинина дают в водном р-ре синюю флуоресценцию, которая заметна даже в разбавленных р-ах и в прохладительных напитках! Кора вида Cinchona officinalis
«Хинное дерево» → «Хинная корка» → « Хина» (сумма алкалоидов) → « Хинин» (основной алкалоид)
Препарат «хина» - это ∑неочищенных алкалоидов коры хинного дерева. Основное действующее вещество хинной корки и хины – ХИНИН – было выделено впервые только в 1816 г. профессором Харьковского университета Гизе Ф.И. - химик (1781 - 1821), родом из Пруссии; В 1803 г. приглашен в Россию и назначен профессором химии в Харьковском университете, затем переведен в Дерпт (Тарту). Ядро хинолина Ядро хинуклидина Хинин - производное цинхонана
* 1-азобицикло-октан
ORGANIC MEDICINALAND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY - John M. Beale, Jr. и John H. Block Метиленовая группа Rubane Цинхонан
9 8 4 в молекуле хинина 4 С* установлено, что пространственная конфигурация у атомов С3 и С4 не существенна для проявления биологической активности расположение заместителей у С8 и С9 во многом определяет фармакологическую активность энантиомеров хинина диастереомер хинина – хинидин – является более мощным противомалярийным средством, однако и более токсичным и применяется как антиаритмическое средство ( Стереоизомеры, которые не являются энантиомерами (зеркальными отражениями), называются диастереомерами). 3 ТРЕО-ИЗОМЕР ЭРИТРО-ИЗОМЕР
Хинин - двукислотное основание, образует два типа солей. Центры осн ó вности рК ВН+ хинуклидина=11,1 рК ВН+ хинолина=4,9 Азот хинуклидинового ядра – более мощный основный центр
( R )-[(2 S,4 S,5 R )-5-этинил-1-азобицикло[2.2.2]окт-2-ил] (6-метоксихинолин-4-ил )метанол гидрохлорид Хинина сульфат Chinini sulfas бис[( R )-[(2 S,4 S,5 R )-5-этинил-1-азобицикло[2.2.2]окт-2-ил](6-метоксихинолин-4-ил)метанол] сульфат Белые или почти белые, или бесцветные мелкие шелковистые иголочки, растворимы в воде, растворим в горячей воде, легко растворимы в спирте. Противомалярийное средство. Белый или почти белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, умеренно растворим в кипящей воде и этаноле (96%). Противомалярийное средство.
Хинина сульфат Chinini sulfas Противомалярийное средство Хинидина сульфат Chinidini sulfas бис[( S )-[(2 R,4 S,5 R )-5-этинил-1-азобицикло[ 2.2.2]окт-2-ил](6-метоксихинолин-4-ил) метанол] сульфат Белый или почти белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, растворим в кипящей воде и этаноле (96%), практически не растворим в ацетоне. Антиаритмическое средство.
Идентификация: А: Хроматография в тонком слое (ТСХ) в качестве неподвижной фазы используют силикагель; роль подвижной фазы играет смесь из раствора диэтиламина, эфира и толуола (10:24:40 ); тестируемый раствор и раствор сравнения готовят растворением 0,10 г вещества в метилового спирта; хроматограмму облучают УФ-светом при длине волны 254 нм : пятно на хроматограмме, соответствующее определяемому веществу должно быть идентично по положению и размеру пятну стандартного вещества ( Ph.Eur ). R f = a / b а- расстояние, пройденное веществом от точки нанесения пробы до центра пятна; b- расстояние, пройденное элюентом от точки нанесения пробы до фронта элюента
В: Таллеохинная проба С. Синяя флуоресценция сернокислого р- ра соли хинина при облучении УФ-светом при 366 нм, которая исчезает при добавлении 1 мл р- ра HCl. D : Реакция на ионы Cl -, SO 4 2- С : взаимодействие с раствором К I в I 2 ( общеалкалоидный реактив) – в кислой среде выделяется осадок коричневого цвета. При нейтрализации раствором NaOH осадок растворяется. D : рН водных р- ов солей: Хинидина сульфат и Хинина хлорид (6,0-6,8); Хинина сульфат рН 5,7-6,6
Алкалоиды, не имеющие заместителей в 6'-положении хинолинового цикла, в эту реакцию не вступают. Методика: 10 мг субстанции растворяют в 10 мл воды. К 5мл полученного раствора добавляют 0,2мл бромной воды и 1мл раствора аммиака. Появляется зеленое окрашивание. В основе талейохинной пробы лежат реакции: окисления, галогенирования, гидратации, изомеризации и конденсации с аммиаком Стадии 1-4 – Окисление – бромирование – гидратация - изомеризация
Стадия 5 – конденсация с аммиаком Реакция протекает под действием ОКИСЛИТЕЛЕЙ (бромная вода + калия гексацианоферрата ( III ) в щелочной среде) на раствор хинина : красное окрашивание
Гравиметрия. Проводят по основанию, выделяемому из раствора соли при добавлении раствора натрия гидроксида. Алкалиметрия в водно-спиртовой среде Метод неводного титрования: навеску высушенной до постоянной массы субстанции растворить в хлороформе и добавить уксусный ангидрид. Титровать 0,1 моль/л р-ом HClO 4, определяя конец титрования потенциометрически :
- многочисленная группа ЛС, обладающи х антибактериальной, противопаразитарной и противогрибковой активностью: Хинозол Хлорхинальдол Нитроксолин (5-НОК) Энтеросептол 8-гидроксихинолин (оксин )
В основе биологической активности – связывание в виде хелатных комплексов катионов биогенных элементов М z +, необходимых для жизнедеятельности патогенных микроорганизмов комплекс гидроксихинолина с ионом Co 2+ С o(II)
OH - кислота слабое основание, обусловленное присутствием хинолинового атома N АМФОЛИТЫ Однако, -ОН - кислотные свойства выражены сильнее, чем у простых фенолов, т.к. это обусловлено влиянием электроноакцепторного заместителя – NO 2 Влияние электроноакцепторных атомов в молекулах 8-гидроксихинолинов:
Комплексообразование →хелатные комплексы с Ме( II) Азосочетание с образованеим азокрасителя:
Описание: мелкокристаллический порошок лимонно-желтого цвета. Легко растворим в воде. Антисептическое, кровоостанавливающее ЛС. Хинозол малотоксичен, не раздражает ткани и не инактивируется в присутствии белков. Показания к применению. Инфицированные раны, язвы, пиодермии, вагинит. 8-Гидроксихинолиний сульфат Хлорхинальдол/ Chlorquinaldol 8-Гидрокси- 5,7- дихлор-2-метил-хинолин Описание: Кремовый порошок со своеобразным запахом. Противомикробное, противопротозойное. Применение: дизентерия, пищевая токсикоинфекция, сальмонеллез и др.
Описание: мелкокристаллический порошок желто-зеленого цвета. Практически не растворим в воде. Противомикробное ЛС. Показания : Инфекции мочевыводящих путей: пиелонефрит, цистит, уретрит и др. Нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится через почки. Особые указания: моча на фоне лечения окрашивается в желто-красный цвет. 8 -Гидрокси-5-нитрохинолин / 5-НОК Энтеросептол / Enteroseptolum 8-Гидрокси-7-йод-5-хлорхинолин Описание: желтоватые кристаллы; практически нерастворим в воде, растворим в ДМФА. А нтибактериальное и антипротозойное действие. Применяют внутрь при различных формах дизентерии и колитов.
B.Н. Auterhoff Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie.- Stuttgart 1994.-893.
Хлорхинальдол – УФ-спектры поглощения в 0,5 моль/л р-ре HCl λ max = 330 и 357 нм в 0,5 моль/л р-ре NaOH λ max = 263 нм.
Реактив Драгендорфа - С раствором пикриновой кислоты (pKa=0,38) образование желтого кристаллического осадка
Алкалиметрия (напр., Хинозол) по серной кислоте (титрант - 0,1 моль/л раствор NaOH ): Количественное определение гидроксихинолинов Кислотно-основное титрование в уксусно-кислой среде в присутствии уксусного ангидрида (титрант — 0,1 моль/л раствор HClO4) перхлорат хинозола
Алкалиметрия в среде ПРОТОФИЛЬНОГО Р-ЛЯ (пиридин, ДМФА и др.) на примере энтеросептола: В колбе для титрования : энтеросептол – к-та 1 пиридин – осн.1 соль пиридиния При титровании: соль пиридиния соль р-ль пиридин тетра бутиламмония гидроксид
Хлорохин, Гидроксихлорохин, Трихономацид Фарм. Группа «Другие синтетические антибактериальные средства. Иммунодепрессанты» Применение: противопротозойное, противомалярийное, иммунодепрессивное, противовоспалительное. N 4 -(7- хлорохинолин-4-ил)- N 1,N 1 -диэтилпентан-1,4-диамин бис( дифосфат ) Хлорохина фосфат/ Chloroquin i phospha s
2-((4-((7-хлоро-4-хинодинил) амино ) пентил ) этиламино )-этанол ( в виде сульфата) Вторичная спиртовая группа в отличие от хлорохина
N1,N1-диэтил-N4-(6-метокси-2-(2-(4-нитрофенил)этенил)-4-хинолинил)-1,4-пентандиамина трифосфат Механизм действия обусловлен взаимодействием с молекулой ДНК простейших, что приводит к нарушению ее репликации и транскрипции.
Существует в 2-х кристаллических формах: Тпл = 198 0 С и Тпл = 215 0 С. ИК-спектр раствора в хлороформе. Нейтрализовать фосфорную кислоту раствором щелочи; экстрагировать основание хлороформом; раствор подкислить азотной кислотой и провести реакцию на фосфаты. Несколько специфических полос поглощения в УФ- области спектра: λ max = 257, 329 и 343 нм Осадок с пикриновой кислотой, промытый водой, спиртом и эфиром, имеет Тпл = 206-209 0 С.
Базовая структура – фармакофорная группа 1-Этил-4-оксо-дигидропиридин- 3-карбоновая кислота - синтетические ЛС с широким антибактериальным спектром действия; применяются для лечения инфекционных заболеваний различной этиологии
1- Этил-7-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- нафтиридина -3-карбоновая кислота Кислота налидиксовая/ Nalidixic acid Описание: белый или бледно-желтый кристаллический порошок, практически не растворим в воде, мало растворим в ацетоне и спирте. Растворяется в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов. Т пл = 230°C. Фармакологическая группа: хинолоны. Применение: цистит, пиелонефрит, уретрит; простатит; кишечные инфекции; профилактика инфекций при операциях на почках, мочеточниках, мочевом пузыре.
ИК- спектрометрия ( Сравнить спектр с ИК-спектром С RS (Chemic а l Reference Substance) Налидиксовой кислоты). Хроматография в тонком слое (ТСХ) Основное пятно по положению и размеру должно быть идентично пятну для раствора сравнения. Растворить 0,1 г субстанции в 2 мл HCl. Добавить 0,5 мл 10% раствора β- нафтола в спирте. Появляется оранжево-красная окраска.
УФ-спектрометрия: щелочной раствор Налидиксовой кислоты поглощает при 215 нм и 258 нм и 333 нм Отношение абсорбции при этих длинах волн А(258)/А(334)= 2.2-2.4.
5 - этил-8-оксо-5,8-дигидро-1,3-диоксоло [ 4,5- g] -хинолин- 7-карбоновая кислота Описание: белый или желтоватый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде и спирте. Растворим в разб. растворах щелочей. Подлинность: ИК-, УФ-СФ; ТСХ Количественное определение: алкалиметрия в среде ДМФА 0,1 моль/л раствором N(C 4 H 9 ) 4 OH. Применение: По антибактериальному спектру действия кислота оксолиниевая существенно не отличается от налидиксовой кислоты. (НЕ ПУТАТЬ С ОКСОЛИНОВОЙ КИСЛОТОЙ – ПРОИЗВОДНЫМ АМАНТАДИНА!)
– производные 4-хинолона, содержащие в положении С7 хинолинового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении С6 – атом F ЛС этой группы ( Офлоксацин, Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин, Норфлоксацин и др.) - бактерицидные средства, активные в отношении аэробных грамотрицательных бактерий Фторхинолоны
Описание: белый с желтым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Мало растворим в воде, метаноле; легко в ледяной уксусной кислоте. Обладает амфотерными свойствами. Подлинность: ИК-СФ ( Eu. Phr. 6,0), УФ-СФ ( JP IV) Чистота: α : -0,10 0 до + 0,10 0 Количественное определение: титрование в среде CH 3 COOH б/в 0,1 моль/л р-ом HClO 4 ( R,S ) 9- Фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4 ’ -метл-1 ’ -пиперазинил)-7-оксо-7Н-пиридо [ 1,2,3-de]- 1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота и энантиомер Офлоксацин является рацемической смесью L- и R- энантиомеров; Однако антибактериальная активность обуславливается L-энантиомером - левофлоксацином; Таким образом антибактериальная активность офлоксацина вдвое меньше, чем у левофлоксацина
1- Циклопропил-6-фторо-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота (в виде гидрохлорида или лактата) Антибактериальное (бактерицидное) средство. Описание: белый или желтоватый кристаллический порошок, гигроскопичен. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле. Подлинность: ИК-СФ ( Eu. Phr. 6,0) Определение ионов Cl (в виде соли) Количественное определение: титрование в среде CH 3 COOH лед. 0,1 моль/л р-ом HClO 4
Растворить 0,25 г субстанции в 0,1 моль/л хлороводородной кислоты, довести объем до 20 мл. раствор должен быть прозрачным и интенсивность окраски не должна не должна превышать раствор сравнения Фторхинолоновую кислоту (примесь) обнаруживают методом ТСХ (флуоресцентная индикация при 254 нм).
1- Этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Антибактериальное ЛС широкого спектра действия. С 2012 года включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р
