Епифанцев Александр Владимирович
2 Классификация веществ 1. По происхождению А. Естественного Б. Искусственного 1).Небиологического 2).Биологического - Неорганические - Яды животных - Органические - Яды растений - Бактериальные токсины 2. По способу использования человеком 1).Компоненты хим.синтеза и производства 2).Пестициды 3).Лекарства и пищевые добавки 4).Косметика 5). Растворители, красители, клеи 6).Топлива и масла 7).Побочные продукты, примеси и отходы 3. По условиям воздействия 1).Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты 3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды 5).Поражающие факторы спец. условий - Аварии и катастрофы - Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды ~ 15 миллионов веществ ~ 1-2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день ~ 40-70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно
3 Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем.
4 Цель медицинской токсикологии: непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях Задачи токсикологии: 1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия 2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.) – токсикокинетика 3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика 4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др.)
5 В зависимости от дозы любое вещество может оказаться вредным для организма как при местном, так и при резорбтивном действии
6 Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить Измерение токсичности - определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее.
7 Токсикометрия - раздел токсикологии, в рамках которого количественно оценивается токсичность и опасность веществ. 1927 г. - J.W. Trevan, определение токсичности веществ на экспериментальных животных. 1933 г. - Н.С.Правдин, термин « Токсометрия » Определение токсичности веществ осуществляется в экспериментах на разных видах лабораторных животных, математически переносится для человека и уточняется в условиях клиники, в популяционных исследованиях. Внесли вклад : Н.В. Лазарев, Н.С. Правдин, С.Д. Заугольников, Н.Ф. Измеров, и др.
8 Для обозначения количества вещества, действующего на биологический объект, используют понятие «доза». Токсическая доза ( D ) – количество вещества, попавшее во внутренние среды организма (в/ж, ч/к, в/в, в/м) и вызвавшее токсический эффект. Токсическая доза (D) выражается в единицах массы вещества на единицу массы организма : мкг/кг; мг/кг; г/кг; Моль/кг; г/чел
9 Токсическая концентрация (С) – количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воздуха, воды, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект. Токсическая концентрация (С) выражается в единицах массы или объема токсиканта на единицу объема среды (воздух, вода) - мг/л; г/м 3 ; см 3 /м 3 ; p.p.m. ( части на миллион) или на единицу массы среды (почвы, продовольствия) – мг/кг; г/кг.
10 При расчете токсических доз веществ ( W ), действующих в виде пара, газа или аэрозоля учитывают не только токсическую концентрацию ( С ), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере ( t ). формула нобелевского лауреата Фрица Габера (1915г. Германия, ОВ) W = C. t ( мг. мин/м3 ), где W – токсодоза при ингаляции
11 При расчете токсодозы допускается, что одинаковый эффект наблюдается как при кратковременном действии токсиканта в высокой концентрации, так и при продолжительной аппликации малых концентраций вещества, то есть C. t=const (справедливо для веществ, обладающих способностью к кумуляции)
12 В военной токсикологии различают следующие токсические дозы (D) и концентрации (C) : эффективные смертельные выводящие из строя (непереносимые) пороговые ED – эффективная доза (от англ. Effective Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм определенный токсический эффект (судороги, кардиотоксический, гепатотоксический, нефротоксический и пр. ). ED 50 – среднеэффективная доза (медианная) EC 50 – среднеэффективная концентрация (медианная) Цифровой индекс – вероятность наблюдения эффекта в процентах, может иметь значение от 0 до 100.
13 LD – смертельная доза (от англ. Lethal Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм смертельный исход. LD 50 – среднесмертельная (медианная) доза L С 50 – среднесмертельная (медианная) концентрация L С t 50 – среднесмертельная (медианная) доза при ингаляции ID – выводящая из строя доза (от англ. Incapacitating Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом. ID 50 – средняя выводящая из строя доза IC 50 – средняя выводящая из строя концентрация
14 pD – пороговая доза (от англ. Primary Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм начальные признаки действия вещества pD 50 – средняя пороговая (медианная) доза pC 50 – средняя пороговая (медианная) концентрация Lim D – пороговая доза (от лат. Limen – порог) Lim C – пороговая концентрация
15 Название дозы Обозначение дозы при путях поступления Эффект в/ж, ч/к, в/м, в/в Ингаляци-онно Среднеэффективная доза ED 50 ECt 50 Токсический эффект у 50% пораженных Среднесмертельная доза LD 50 LCt 50 Гибель у 50% пораженных Средняя выводящая из строя доза ID 50 ICt 50 Выход из строя 50% пораженных Пороговая доза pD 50 pCt 50 Начальные симптомы у 50% пораженных Предельно допустимая концентрация (количество) ПДК ПДК Отсутствие эффектов поражения Максимально допустимая концентрация (количество) МДК МДК Отсутствие эффекта поражения при кратковременном воздействии (аварийный регламент) Дозы в военной токсикологии
16 Основные токсикометрические параметры Экспериментальные Производные Смертельные дозы и концентрации LD 50, LD 84, LD 16 и LC 50, LC 84, LC 16 Зона смертельного действия Z l = LD 84 / LD 16 или Z l = LC 84 / LC 16 Коэффициент межвидовой чувствительности КВЧ Зона острого действия Z ac = LC 50 / Lim ac Порог острого действия Lim ac Порог избирательного действия Lim ac sp Зона специфического действия Z sp = Lim ac / Lim ac sp Порог хронического действия Lim ch Зона хронического действия Z sp = Lim ac / Lim ch Коэффициент кумуляции K cum Зона биологического действия Z b.ef = LC 50 / Lim ch Порог отдаленных эффектов Lim ch sp Безопасные уровни воздействия ОБУВ, ПДК, МДК Коэффициент запаса K s = Lim ch / ПДК
17 Соотношение параметров токсикометрии
18 Факторы, влияющие на токсичность химических веществ 1. Видовые различия (КВЧ) 2. Внутривидовые различия - пол - возраст - состояние организма - индивидуальная чувствительность 3. Условия среды - температура - давление - влажность - вибрация и пр. 4. Путь введения токсиканта - ингаляционный - в/желудочный - ч/кожный - в/венный - в/мышечный - ч/слизистые оболочки - ч/раневые и ожоговые поверхности
19 ФОВ Внутривенно LD 50, мг/кг Ингаляция LCt 50 мг.мин/л Ингаляция LD 50 мг/кг Через слизистые глаз LD 50 мг/кг Per os LD 50 мг / кг Через кожу LD 50 мг/кг КВИ* Зарин (GB) 0, 015 0,075 0,025 0,1 0,14 25 1560 Зоман (GD) 0,004 0,03 0,006 0,03 0,04 2,5 625 VX 0,004 0,03 0,006 0,03 0,04 0,14 35 * КВИ кожно-венозный индекс, равный отношению LD 50 при накожной аппликации к LD 50 при внутривенном введении Токсичность ФОВ при различных путях проникновения в организм
20 Методы определения токсикометрических параметров 1. Расчетные 2. Экспериментальные Расчетные методы Позволяют производить предварительный расчет LD 50 и LC 50 токсикантов различных групп по параметрам физико-химических свойств с помощью специально разработанных математических уравнений Например: для хлорированных алифатических углеводородов с t o кип. < 160 o С: Lg L С 50 мМ/дм 3 = 0,81 – 0,0059 М – 0,0107 t o кип
21 2. Экспериментальные методы В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости «доза-эффект». Зависимость «доза-эффект» существует на всех уровнях организации живой материи: от молекулярного до популяционного. Закономерность: с увеличением дозы – увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих ее элементов. Метод формирования подгрупп животных Один из методов состоит в формировании в группе животных нескольких подгрупп. Животным одной подгруппы токсикант вводят в одной дозе, а в каждой последующей доза увеличивается. С увеличением дозы увеличивается часть животных, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемая зависимость представляет собой кумулятивную кривую частот распределения.
22 Типичная кривая «доза-эффект» для группы животных 16 84 -σ +σ ЕД 50
23 Преобразование экспериментальных данных определения зависимости «доза-эффект»
24 Зависимости «доза-эффект» токсикантов с близкими значениями величин LD 50, но различной крутизной наклона
25 Классификация ксенобиотиков по степени токсичности
26 Шкала токсичности (смертельное действие) веществ при их поступлении через рот (Hodg G., Gleason S., 1975)
27 Непрерывная шкала токсичности химических веществ ( Саноцкий И.В. 1967) СО 2 С H 4 HCN МЭФТХ
28 Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения Показатели потенциальной опасности: 1) летучесть вещества ; 2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, [ C 20 ] / LC 50 (экспозиция - 2 часа, мыши); 3) растворимость в воде и жирах, (K OM, Lg [C окт ] / [C вода ] ) ; 4) дисперсность аэрозоля и другие. Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т.п. Показатели реальной опасности: 1) токсичность вещества; 2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т.д.); 3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b.ef ).
29 Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12.1.007-76) Наименование Норма для класса опасности показателя 1-го 2-го 3-го 4-го Предельно допустимая концентрация (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, мг/куб.м Менее 0,1 0,1-1,0 1,1-10,0 Более 10,0 Средняя смертельная доза при введении в желудок, мг/кг Менее 15 15-150 151-5000 Более 5000 Средняя смертельная доза при нанесении на кожу, мг/кг Менее 100 100-500 501-2500 Более 2500 Средняя смертельная концентрация в воздухе, мг/куб.м Менее 500 500-5000 5001-50000 Более 50000 Коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) Более 300 300-30 29-3 Менее 3 Зона острого действия Менее 6,0 6,0-18,0 18,1-54,0 Более 54,0 Зона хронического действия Более 10,0 10,0-5,0 4,9-2,5 Менее 2,5
30 Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12.1.007-76)
31 Стадии токсикологической оценки I. Предварительная токсикологическая оценка - анализ литературы (строение, физ.-хим свойства, применение, производство) - расчет параметров токсикометрии (по хим. структуре, физ.-хим. свойствам II. Токсикологическая экспертиза - (ориентир. ПДК, ОБУВ и пр. по расчету и по аналогии) - то же - острые и подострые опыты на животных: общая клиника, морфология, LD 50, Z l, LC 50, КВИО, Lim ir ( кожа, глаза) III. Токсикологическая паспортизация 1.Первичный токсикологический паспорт - (ориентир. ПДК, ОБУВ и пр. по расчету и по аналогии) - то же - Lim ac, Z ac, K cum 2. Полная токсикометрия - (ПДК, ОБУВ и пр.) - то же, - хронические опыты ( Lim ch, Z ch, K s ) - изучение отдаленных эффектов (канцерогеннность, тератогенность, эмбрио-, гонадотоксичность и пр.)
32 Проблемы современной токсикометрии 1. Перенос результатов, полученных в опытах на животных, на человека. 2. Распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздействия, к малым и чрезвычайно малым дазам и концентрациям ксенобиотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для решения этих проблем экспериментальные данные верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами.
