Кафедра фармакологии ДГМУ 2018 г.
Ишемия миокарда – кислородное голодание, вызванное недостаточной доставкой или большим потреблением кислорода миокардом. Стенокардия ( angina pectoris) – это ишемия миокарда, сопровождающаяся болью в области сердца.
Схема коронарного кровообращения
Диастолического давления (преднагрузки) - высокое венозное давление Систолического давления (посленагрузки) – высокое артериальное давление Частоты сердечных сокращений - тахикардия
Диаметра коронарных артерий – спазм или атеросклероз коронарной артерии Диастолического давления в аорте – аортальные пороки Эндокардиального кровотока – артериальная гипертензия
Органические нитраты Блокаторы кальциевых каналов Бета-адреноблокаторы Активаторы калиевых каналов Амиодарон Брадикардические препараты
СПР - саркоплазматический ретикулум
Органические нитраты в малых дозах Бета-адреноблокаторы Антагонисты кальция: дилтиазем и верапамил Брадикардические препараты
Органические нитраты в высоких дозах Антагонисты кальция: нифедипин, амлодипин
Кардипротекторы: предуктал Антиагреганты: аспирин, клопидогрел Гиполипидемики: симвастатин Седативные препараты: валериана, пустырник
Тринитраты: нитроглицерин, сустак, нитронг, нитро мазь, нитродерм TTC ( трансдермальный диск) Изосорбида динитрат: нитросорбид, изокет, кардикет Изосорбида мононитрат: мономак, эфокс, моночинкве Тетранитрат: эринит
Расширение вен, снижение преднагрузки (венозного давления) и потребности миокарда в кислороде В высоких дозах расширение артериол, снижение посленагрузки (артериального давления) и повышение доставки кислорода к миокарду
Перераспределение коронарного кровотока при действии нитроглицерина
цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; SH - сульфгидрильные гр. NO - оксид азота; О2- - супероксидный радикал 1 - донаторы сульфгидрильных групп; 2 - ингибиторы АПФ; 3 - блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II; 4 - гидралазин. АПФ - ангиотензинпревращающий фермент;
Головная боль, головокружение Толерантность (снижение эффективности дозы) к нитратам В высоких дозах: артериальная гипотензия, ортостатический обморок, тахикардия
Показания: Купирование приступа стенокардии Профилактика приступов стенокардии Противопоказания: Глаукома закрытоугольная Кровоизлияние в мозг и травма мозга Острый инфаркт миокарда Артериальная гипотензия, шок, коллапс
Дигидропиридиновая группа: нифедипин (коринфар, кордафен, адалат), амлодипин (нормодипин), фелодипин (плендил) Бензотиазепиновая группа: дилтиазем (кардил) Фенилалкиламиновая группа: верапамил (изопин, финоптин)
Химическая группа Блокаторы кальциевых каналов L- типа Блокаторы кальциевых каналов L-типа с дополнительными свойствами Производные фенилалкиламина Верапамил Тиапамил (блокатор натриевых каналов), фалипамил (блокатор синусного узла) Производные дигидропиридина Амлодипин, лацидипин, лерканидипин, нимодипин, нитрендипин, нифедипин, риодипин, фелодипин Исрадипин (блокатор каналов R-типа), нигулдипин (активатор калиевых каналов) Производные бензотиазепина Дилтиазем - Эфиры диариламинопропиламина - Бепридил (блокатор натриевых и калиевых каналов) Препараты другого химического строения Допропидил (блокатор натриевых и калиевых каналов), монатепил (а 1 -адреноблокатор)
повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коронарные артерии, устраняют коронароспазм, улучшают функции коллатералей; уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая ЧСС (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все средства); восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ишемии в период реперфузии;
ослабляют активирующее влияние ионов кальция на лизосомальные протеолитические ферменты и АТФазу в зоне ишемии миокарда, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофибрилл, митохондрий и саркоплазматического ретикулума (кардиопротективное действие); ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда; обладают антиагрегантными и противоатеросклеротическими свойствами.
Расширение артериол и повышение доставки кислорода к миокарду Расширение вен, снижение венозного давления Снижение пред- и посленагрузки на сердце Отрицательный хронотропный эффект – снижение потребности в кислороде
Верапамил блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы и снижает содержание Са2+ в цитоплазме. Уменьшается связывание Са2+ с тропонином С и облегчается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина.
Верапамил блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы и снижает содержание Са2+ в цитоплазме. Недостаток Са2+ препятствует активации КЛЦМ и фосфорилированию легких цепей миозина.
Параметры Верапамил Нифедипин Коронарный кровоток ↑ ↑↓ Артериальное давление ↓ ↑↓ Частота сокращений сердца ↓ ↑ Атриовентрикулярная проводимость ↓ -
Головокружение, головная боль, приливы жара, покраснение лица и шеи Отек стоп и голеней Артериальная гипотензия, тахикардия, обморок Толерантность к антагонистам кальция Запоры, дискинезия желчного пузыря Блокада сердца, брадикардия, сердечная недостаточнсоть
Показания: Купирование приступа стенокардии Профилактика стенокардии Артериальная гипертензия Наджелудочковая тахиаритмия Противопоказания: Артериальная гипотензия, шок Сердечная недостаточность Блокада сердца, брадикардия
Кардионеселективные (бета-1 и бета-2) блокаторы без ВСА с ВСА Пропранолол Пиндолол Тимолол Окспренолол Соталол Надолол ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность
Кардиоселективные (бета-1) блокаторы без ВСА с ВСА Метапролол Ацебуталол Атенолол Целипролол Талинолол Небивалол Бисопролол ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность
Урежение частоты сердечных сокращений, уменьшение потребности миокарда в кислороде Снижение сократимости и работы сердца Снижение артериального давления и посленагрузки Седативный (успокаивающий) эффект
Брадикардия, блокада сердца Сердечная недостаточность Артериальная гипотензия Слабость, утомляемость, сонливость, депрессия, снижение потенции Ухудшение кровообращения Угнетение функции щитовидной и поджелудочной желез Увеличение липидов низкой плотности
Показания: Стенокардия Артериальная гипертензия Тахиаритмия Глаукома Противопоказания: Артериальная гипотензия, шок, коллапс Брадиаритмии Блокады сердца Сердечная недостаточность Бронхиальная астма Ангиопатии (сужение сосудов)
ЧДД, ЧСС, АД, насыщение O 2 постельный режим мониторное наблюдение за ЭКГ готовность к дефибрилляции и сердечно-легочной реанимации обеспечение в / в доступа ЭКГ как минимум в 12-ти отведениях короткий прицельный анамнез, физикальное обследование O 2 4-8 л / мин для насыщения O 2 > 90% аспирин [ если не дали ранее ] : - 160-325 мг разжевать (в / в, в свечах) клопидогрел 300 мг при ОКС без ST 75 ( когда > 75 лет) -300 мг при ОКС с ST 600 мг если стент в ближайшие часы нитроглицерин при САД > 90, если есть боль, острый застой в легких, высокое АД морфин в / в дробно до эффекта, если боль не отвечает на нитроглицерин, есть удушье, возбуждение тромболитик (если показан) антикоагулянты возможно, бета-адреноблокатор, ИАПФ другое по показаниям Неотложное лечение В ближайшие 10 мин кровь на маркеры некроза, электролиты, креатинин, Hb, Ht, тромбоциты, АЧТВ, МНО Ro -графия грудной клетки Не откладывая Первоначальное лечение ОКС
Купирование болевого синдрома (наркотические анальгетики). Лечение и предупреждение нарушений ритма и проводимости. Тромболизис (тромболитики) и предупреждение тромбоза в других коронарных сосудах (гепарин, аспирин). Снижение потребности миокарда в кислороде : Уменьшение напряжения стенки левого желудочка (бета-блокаторы); Урежение частоты сердечных сокращений (бета-блокаторы); Уменьшение пред- и постнагрузки (ингибиторы АПФ).
Увеличение коронарного кровотока в ишемизированной зоне (тромболизис, вазодилатация) (нитраты). Ограничение зоны некроза миокарда (гепарин). Коррекция нарушений электролитного и кислотно-основного состояния (поляризующая смесь, панангин, сода). Профилактика недостаточности кровообращения (ингибиторы АПФ).
Наркотические анальгетики в/в: морфин, промедол, фентанил+дроперидол (таламонал, нейролептанальгезия), закись азота + О 2. Фибринолитики (тромболитики) в/в: урокиназа, алтеплаза (тканевой активатор плазминогена), фибринолизин. Антикоагулянты: гепарин, фраксипарин, варфарин. Антиаритмики: лидокаин, калия хлорид, бета-блокаторы.
Атерогенные липопротеины (низкой плотности, триглицериды) холестерина приводят к развитию атеросклероза коронарных (ишемическая болезнь сердца) и церебральных сосудов (инсульт). Антигиперлипидемические препараты применяются для профилактики ишемической болезни сердца (стенокардия, инфаркт) и инсульта.
Средства, понижающие содержание в крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): Ингибиторы синтеза холестерина (статины): ловастатин, мевастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин Ингибиторы всасывания холестерина из кишечника: эзетимиб Секвестранты желчных кислот: холестирамин, колестипол Разные препараты: пробукол Средства, понижающие содержание в крови триглецеридов (ЛПОНП): Поизводные фиброевой кислоты (фибраты): гемфиброзил, безофибрат, фенофибрат Средства, понижающие содержание липопротеинов низкой плотности и триглицеридов: никотиновая кислота
Липопротеины низкой плотности
Липидный обмен
Механизмы действия гиполипидемических средств
Липопротеины Липидный состав Аполипо-протеины Роль липопротеинов в организме Хиломикроны (ХМ) ХС 2-7% ТГ 80-95% ФЛ 3-9% Апо А Апо В-48 Апо С Апо Е Выполняют транспортные функции в отношении экзогенных ТГ. Под действием липопротеинли -пазы эндотелия сосудов, активируемой Апо С, ТГ хиломикронов расщепляются на жирные кислоты и глицерин. Остатки хиломи -кронов, содержащие ХС, за счет Апо В-48 связывается с липопро-теиновыми рецепторами гепато- цитов, доставляя экзогенный ХС в печень ЛПОНП ХС 10-15% ТГ 55% ФЛ 10-20% Апо В-100 Апо Е Апо С Обладают атерогенной активностью. За счет Апо С эндогенные ТГ расщепляются под действием липопротеинлипазы эндотелия сосудов, при этом происходит превращение ЛПОНП в ЛППП
Липопротеины Липидный состав Аполипо-протеины Роль липопротеинов в организме ЛПВП ХС 15-25% ТГ 5-10% ФЛ 20-30% Апо А Апо А-1 (меньше) Апо С Апо Е Осуществляют обратный транспорт ХС из периферических тканей в печень, где ХС катаболизи-руется, служат антиатерогенным фактором ЛПВП ХС 15-25% ТГ 5-10% ФЛ 20-30% Апо А Апо А-1 (меньше) Апо С Апо Е Осуществляют обратный транспорт ХС из периферических тканей в печень, где ХС катаболизируется, служат антиатерогенным фактором ЛПВП ХС 15-25% ТГ 5-10% ФЛ 20-30% Апо А Апо А-1 (меньше) Апо С Апо Е Осуществляют обратный транспорт ХС из периферических тканей в печень, где ХС катаболизируется, служат антиатерогенным фактором
Тип Повышены Атерогенность Молекулярный дефект Группы препаратов I Хиломикроны, ХС (+) ТГ (+++) Отсутствует Липопротеинлипаза Апо С-2 - IIa ЛПНП, ХС (++) Высокая Рецептор ЛПНП Апо В-100 Статины + секвестранты IIb ЛПНП (+) ЛПОНП, ХС (++) ТГ (++) Высокая Неизвестен Фибраты, статины, никотиновая кислота III 3-ЛПОНП, ХС (++) ТГ (++) Умеренная Апо E Фибраты IV ЛПОНП, ХС (+) ТГ (++) Умеренная Неизвестен Фибраты V ЛПВП Отсутствует Неизвестен -
Характер гиперлипидемии Препараты первого ряда Препараты второго ряда Комбинации препаратов Гипертриглицеридемия Фибраты, никотиновая кислота ( эндурацин ) Статины Фибраты+статины * фибраты+эндурацин ** Гиперхолестеринемия Статины Фибраты, эндурацин Статины+фибраты Комбинированная гиперлипидемия Статины, фибраты Эндурацин Статины+фибраты ; статины+эндурацин *** фибраты+эндурацин
* При комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза. ** При комбинации фибратов и эндурацина возрастает гепатотоксичность. *** При комбинации статинов и эндурацина создается риск миопатии и печеночной недостаточности.
Статины Биодоступность, % Связь с белками плазмы, % Период полуэлиминации, ч Элиминация Статины, содержащие лактон Ловастатин 30 95 3 10% - с мочой, 83% - с желчью в виде малоактивных метаболитов Симвастатин 25 95 10 13% - с мочой, 60% - с желчью в виде малоактивных метаболитов
Статины Биодоступность, % Связь с белками плазмы, % Период полуэлиминации, ч Элиминация Статины, содержащие оксикислоту Аторвастатин 12 98 20 Образует два активных метаболита, 80% выводится с желчью Правастатин 34 50 1,5-2 20% - с мочой, 70% - с желчью в виде сульфатированных конъюгатов Розувастатин 20 90 19 90% - с желчью в неизмененном виде, 10% - с мочой в виде малоактивных метаболитов Флувастатин 24 98 1,4-3,2 7% - с мочой, 93% - с желчью в виде неактивных метаболитов
Механизм действия эзетимиба
Средства Нежелательные эффекты Статины Высокая стоимость, аллергия, гепатотоксичность (2%), миопатии (миалгии, рабдомиолиз) (10%) Эзетимиб Боли в животе, диарея, головная боль, аллергия Холестирамин Запор, тошнота, рвота Пробукол Боли в животе, диарея, тошнота Фибраты Тошнота, диарея, сонливость, лейкопения, холецистит, импотенция, аритмии Никотиновая кислота Гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, язва желудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия
