к.м.н. Петровская Ю.А. к.м.н. Деревянко Л.Н. к.б.н. Леонов В.В.
Термин «иммунитет» (immunitas, лат) Юридический термин (освобождение от чего-либо, например, налогов) Дипломатический иммунитет, свидетельский иммунитет и т.д. Медицинский термин Лукан (Lucan), I век н.э, Рим – устойчивость к яду змей. Прокопиус (Procopius). V в, Византия – устойчивость к чуме. Словарь Литтре (Littrais), 1869, Франция – термин введен в лингвистический обиход. Пастер (Pasteur), 1880, Франция – термин введен в научный обиход.
«Под невосприимчивостью к заразным болезням надо понимать общую систему явлений, благодаря которым организм может выдержать нападение болезнетворных микробов». И.И. Мечников, 1903
«Иммунитет (от лат. Immunitas – свобода от чего-либо) – способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетически чужеродной информации». Р.В. Петров,1976
“ Иммунитет – способность многоклеточных организмов поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава путем удаления чужеродных молекул, что обеспечивает устойчивость к инфекционным агентам и резистентность к опухолям ” (А.А. Ярилин, 2010)
Уровни организации ИС Органный Клеточный Молекулярный
Центральные органы: костный мозг; вилочковая железа (тимус); сумка Фабрициуса у птиц. Периферические органы: селезенка; лимфатические узлы; неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек и кожи; печень; периферическая кровь. Костный мозг Тимус Селезенка Лимфати-ческие узлы Пейеровы бляшки Печень Кольцо Пирогова
Центральными органами иммунной системы называют органы, где происходит АГ- независимая дифференцировка лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки (иммунопоэз) Лимфопоэз – это дифференцировка лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного лимфоцита. Зрелые неиммунные лимфоциты называют наивными ( naive ) или девственными (virgine ).
Костный мозг ( medulla ossea rubra ) – центральный орган всего кроветворения, место обитания пула стволовых кроветворных клеток, которые являются родоначальницами всех форменных элементов крови и соответственно иммунокомпетентных клеток. Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина). Костный мозг Главная функция – продукция иммунокомпетентных клеток из полипотентной стволовой.
Все клетки крови происходят из общей клетки-предшественницы – стволовой кроветворной клетки (СКК). На территории костного мозга проходит полный «курс» : эритропоэза (заканчивается эритроцитами); миэлопоэза (заканчивается лейкоцитами – нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, базофилами); мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцитами); образуется общая клетка – предшественник всех лимфоцитов.
Тимус (вилочковая железа)( thymus ) – специализированный лимфоидный орган, в котором проходит лимфопоэз Тимус расположен в переднем верхнем средостении, за грудиной, над сердцем. Строение тимуса: Тимус состоит из двух больших долей, которые фрагментированы на множество долек, разделенных фиброзными перегородками. Структурная единица тимуса - долька. В каждой дольке четко различимы две гистологические зоны: по периферии – корковая, в центре – медуллярная. Строма тимуса эпителиальная. Основным элементом коры являются фолликулы Кларка, в которых концентрируются эпителиальные и дендритные клетки, макрофаги и лимфоциты ( тимоциты ). Тимус
Онтогенез тимуса появляется в период внутриутробного развития и начинает функционировать у 6-недельного эмбриона; к моменту рождения тимус человека весит всего 10-15 г; окончательно созревает к 5-летнему возрасту; к 9-12 годам достигает максимального развития и веса (30-40 г); после периода полового созревания начинается инволюция органа – замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной с утратой до 3 % активной ткани ежегодно.
В ходе антигеннезависимой дифференцировки в тимусе и в костном мозге формируется репертуар специфических антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов и элиминируются аутоагрессивные клоны лимфоцитов.
Селезенка – относительно большой непарный орган, с массой в среднем 150 г у взрослого человека. Лимфоидную ткань селезенки называют белой пульпой. В белой пульпе имеются тимусзависимые и тимуснезависимые зоны, которые заселяются Т- и В-лимфоцитами,соответственно. Селезенка – лимфоцитарная «таможня» для антигенов, попавших в системную циркуляцию в кровь.
Лимфатические узлы – множественные, симметрично расположенные по телу, инкапсулированные лимфоидные органы бобовидной формы, размером от 0,5 до 1,5 см. Состоят из заключенной в капсулу паренхимы, содержащей лимфоциты. Лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды (которых несколько на один узел) дренируют тканевую жидкость из всех барьерных тканей. Лимфатические узлы – это «таможня» всех веществ (антигенов), попадающих во внутреннюю среду организма через покровные ткани.
Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек и кожи: Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ ( GALT – gut - associated lymphoid tissue ). Это глоточное лимфоидное кольцо Пирогова, пейеровы бляшки тонкой кишки, лимфоидные фолликулы аппендикса. Особой субпопуляцией являются внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки кишки ( IEL – intra - epitelial lymphocytes ). Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами ( BALT - bronchial - associated lymphoid tissue ). IEL слизистой оболочки дыхательной системы. Лимфоидная ткань других слизистых оболочек ( MALT – mucosal - associated lymphoid tissue ).
Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей ( SALT – skin - associated lymphoid tissue ) и субпопуляция диссеминированных внутриэпителиальных лимфоцитов кожи ( IEL ). Основная функция лимфоидной ткани слизистых оболочек и кожи – поддержание иммуногенеза В-лимфоцитов и их дифференцировка в плазмоциты, продуцирующие иммуноглобулины секреторных классов А и Е.
Печень В печени у человека локализована большая часть натуральных киллеров ( NK ). Субпопуляции лимфоцитов в печени «обслуживают» кровь воротной вены, несущей все внешние, всосавшиеся в кишечнике вещества. Лимфоциты печени обеспечивают постоянное поддержание иммунологической толерантности к пищевым веществам. В печени находится половина массы всех тканевых макрофагов организма. Периферическая кровь – транспортно-коммуникационный компонент иммунной системы. В ней циркулируют кроветворные и иммунокомпетентные клетки.
Th Th 1 Th 2 T- лимфоцит Цитотоксический T- лимфоцит T- клетка памяти NK B- клетка памяти Плазматическая клетка КОСТНЫЙ МОЗГ Полипотентная стволовая клетка Коммитированная клетка –предшественница лимфоцитов Пре - T- лимфоцит Пре – В - лимфоцит T имоцит ТИМУС Незрелый В - лимфоцит Зрелый В - лимфоцит ЛИМФОПОЭЗ Антигеннезависимая дифференцировка лимфоцитов ИММУНОГЕНЕЗ Антигензависимая дифференцировка лимфоцитов Созревание и дифференцировка различных лимфоцитов из полипотентной клетки-предшественницы костного мозга. Периферические лимфоидные органы
Период Характеристика Сроки I Закладка первичных органов и начальная дифференциация клеток иммунной системы 4-5 неделя – 9 месяц внутриутробного периода II Совершенствование и формирование зрелой иммунной системы С момента рождения до 16-18 лет III Зрелость, максимальная функциональная активность иммунной системы От 16-18 до 55-60 лет IV Старение, снижение функций иммунной системы После 55-60 лет
Клетки адаптивного иммунитета: a) Т - лимфоциты ; б ) В-лимфоциты; Клетки врожденного иммунитета: a) макрофаги крови (моноциты) – презентируют АГ, осуществляют фагоцитоз б ) нефагоцитирующие клетки (клетки Лангерганса, вуалевидные клетки, отросчатые клетки, дендритные клетки, тканевые макрофаги) – играют антигенпрезентирующую роль для развития дальнейшего иммунного ответа в) гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, NK -клетки) Промежуточные клетки : а) δ Т-лимфоциты б) В1-лимфоциты в) NKT- лимфоциты
Врожденный иммунитет – наследственно закрепленная система защиты многоклеточных организмов от любых патогенных/непатогенных микробов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции. Все его компоненты (клеточные и гуморальные) передаются по наследству, кодируются генами зародышевой линии и не меняются в течение жизни. Клетки не образуют клонов, клеток-памяти и не подвергаются селекции
Клетки врожденного иммунитета обладают рецепторами, позволяющими осуществлять первичное распознавание патогенов. Наиболее значимые из них – Toll -подобные рецепторы ( TLR)
Адаптивный иммунный ответ - совокупность процессов, происходящих в иммунной системе при введении антигена с участием лимфоцитов. Клетками, реализующими адаптивный иммунитет, являются Т- и В-лимфоциты, ключевую роль играют их АГ-распознающие рецепторы ( TCR и BCR )
ИММУНИТЕТ Защита от ГЧИ Защита от любой ГЧИ Защита от конкретной ГЧИ ГЧИ: все микробы, все опухоли, все трансплантаты и т.д. ГЧИ: туберкулезная палочка, аденокарцинома желудка, пересаженная почка и т.д. Естественная резистентность или Естественный иммунитет или Неспецифическая резистентность или Неспецифический иммунитет Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет или Специфический иммунитет Приобретенный иммунитет
ВРОЖДЕННЫЙ ПРИОБРЕТЕННЫЙ (ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ) Видовой Естественный Искусственный Наследственный АКТИВНЫЙ АКТИВНЫЙ ПАССИВНЫЙ ПАССИВНЫЙ (Иммунизация в результате инфекции) (Материнские IgG у ново- рожденного) (Вакцинация) (Введение ксеногенных и аллогенных антител)
Врожденный и адаптивный иммунитет функционируют сообща. Дендритные клетки и макрофаги презентируют АГ Т-лимфоцитам Цитокины, вырабатываемые клетками врожденного иммунитета, определяют направление дифференцировки Т-хелперов и тип развития ИО Запуск системы С по классическому пути происходит при образовании комплекса АГ-АТ Фагоциты и NK распознают опсонизированные антителами мишени с помощью Fc- рецепторов к Ig
I. ФАКТОРЫ врожденного иммунитета II. РАННИЙ ИНДУЦИБЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ III. АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ: ПРОТЕКТИВНЫЙ, ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ - 4 ЧАСА - 96 ЧАСОВ - МЕСЯЦЫ, ГОДЫ • Клеточные (тканевые макрофаги, нейтрофилы, N -киллеры) • Гуморальные (естественные Ig, комплемент) • Клеточные (активированные макрофаги, нейтрофилы и N -киллеры) • Гуморальный (цитокины, белки острой фазы) • Клеточный (Тх (С D4 ); Тц ( С D8 ); Тс (С D3 ); Тэ ) • Гуморальный (В лимф Ig G, А, М, Е)
Клетки адаптивного иммунитета : a) Т - лимфоциты ; б ) В-лимфоциты; Клетки врожденного иммунитета : a) макрофаги крови (моноциты) – презентируют АГ, осуществляют фагоцитоз б ) нефагоцитирующие клетки (клетки Лангерганса, вуалевидные клетки, отросчатые клетки, дендритные клетки, тканевые макрофаги) – играют антигенпрезентирующую роль для развития дальнейшего иммунного ответа в) гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, NK -клетки) Промежуточные клетки : а) δ Т-лимфоциты б) В1-лимфоциты в) NKT- лимфоциты
По функциональной активности иммунокомпетентные клетки (ИКК) подразделяют на: Регуляторные ИКК «управляют» функцией иммунной системы путем выработки медиаторов – цитокинов, обуславливают направление развития иммунной реакции, ее интенсивность и продолжительность. Эффекторные клетки являются непосредственными исполнителями иммунного реагирования, действуют на объект либо непосредственно, либо путем биосинтеза биологически активных веществ со специфическим эффектом (иммуноглобулины).
В 1969 году И. Ройт ввел в иммунологию понятие Т- и В-лимфоцитов: Т-лимфоциты – тимус ( thymus ) В-лимфоциты ( bursa Fabricii у птиц)
высокоизбирательно (специфически) распознают антиген с помощью клонально экспрессированных TCR и BCR; развивают антигенспецифические иммунные реакции, направленные на элиминацию АГ; способны создавать клоны себе подобных клеток после стимуляции антигеном; формируют иммунную память; способны развивать иммунную толерантность
В-лимфоциты (15-20 %) – отвечают за развитие гуморального иммунитета, направленного преимущественно на элиминацию внеклеточных инфекционных агентов Поверхностные рецепторы В-лимфоцитов: CD19, CD20 К компонентам комплемента ( CD21) Ig- рецепторы (к антигенам) К антигенам главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II классов К Fc -фрагменту иммуноглобулинов (CD23, CD32)
В-1 субпопуляция ( CD 5) локализуется в брюшной и плевральной полостях, сальнике, миндалинах, это клетки естественного иммунитета, а образуемые ими Ig – естественные антитела. (Промежуточные клетки) В-2 субпопуляция ( CD 19, CD 20, CD 22) – обычные В-лимфоциты, имеющие на поверхности Ig -рецепторы для распознавания АГ. При стимуляции АГ созревают в плазмоциты, секретирующие АТ. Плазматические клетки – результат конечной дифференцировки В-лимфоцитов, не имеют на наружной мембране рецепторов для АГ, направлены на интенсивный синтез Ig. В-лимфоциты памяти – эффекторы вторичных иммунных реакций.
Т-лимфоциты (50-75%) – клетки, отвечающие за клеточный иммунитет. Субпопуляции: Нулевые Т-лимфоциты Т-хелперы ( Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh) Регуляторные Т-клетки ( Treg, Tr1, Th3) Эффекторы ГЗТ (Тгзт) Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) Т-клетки памяти
Нулевые Т-лимфоциты (Т0) ( CD 2, CD 3) – это тимические, незрелые, «наивные» Т-лимфоциты. Т-хелперы ( CD 4) распознают антиген в комплексе с локализованными на мембране клеток-мишеней АГ МНС II класса Т-хелперы стимулируют пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, выделяя интерлейкины Th 1 → ИЛ-2, ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α – обеспечивают реакции Т-клеточного иммунитета Th 2 → ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 – стимулируют синтез АТ, т.е. гуморальное звено иммунной системы.
Т гзт – эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа. Т reg – супрессия аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов и формируют толерантность к пищевым АГ и комменсалам Tr1 и Th3 – подавляют ответ эффекторных клеток адаптивного иммунитета, регулируя развитие иммунных реакций
ЦТЛ ( CD 8 - рецептор для АГ МНС I класса, обеспечивает взаимодействие с клетками-мишенями Способны уничтожать инфицированные вирусом клетки-мишени, опухолевые клетки, клетки трансплантата, патологически мутированные клетки. Т-клетки иммунологической памяти ( CD 45 RO ) – это долго живущие Т-хелперы и Т-киллеры, потомки клеток, встречавшихся с антигенами и сохранившие к ним рецепторы
Моноциты ( CD 11, CD 18 ) – являются предшественниками тканевых макрофагов, образуются в костном мозге, затем поступают в кровь, но быстро покидают ее и в тканях превращаются в тканевые макрофаги и миелоидные дендритные клетки
Синтез биологически активных веществ (цитокины, хемотаксические факторы) Защита от чужеродных веществ путем киллинга и фагоцитоза Роль клеток-«мусорщиков», убивающих и разрушающих собственные поврежденные, дефектные, состарившиеся клетки Киллинг и переваривание собственных клеток, несущих на себе генетически чужеродную информацию (опухолевые клетки) Процессинг и представление АГ с участием АГ МНС II класса
Презентируют АГ Т-лимфоцитам Представлены в коже (клетки Лангерганса), слизистых, в органах иммунной системы Подвижны, переносятся с током крови и лимфы
Нейтрофилы Ф: обладают мощным биоагрессивным потенциалом, который реализуется путем фагоцитоза с последующим уничтожением и перевариванием источника АГ Эозинофилы Ф: фагоцитоз, внеклеточный цитолиз (простейшие, гельминты), участие в аллергических реакциях 1 типа Базофилы, в тканях – тучные клетки Ф: участие в аллергических реакциях 1 типа
Большие лимфоцитоподобные клетки; CD 16, С D 56 Ф: противовирусная, противоопухолевая активность, обусловленная действием перфорин-гранзимового механизма, запускающего апоптоз NK -клетки не нуждаются в предварительной антигенной стимуляции, являются ранними факторами защиты
δ Т-лимфоциты участвуют в защите от ряда АГ, которые способны распознавать без предварительной сенсибилизации (микобактерии, токсоплазмы и т.д), иммунорегуляция (через синтез цитокинов) В1-лимфоциты синтезируют спонтанно (без предварительной активации) естественные IgM низкой специфичности, способные перекрестно реагировать со множеством АГ NKT -лимфоциты, CD16 CD56 и антигенраспознающий рецептор, иммунорегуляция через синтез цитокинов)
Суперсемейство Ig -подобных молекул (классы Ig – M, G, A, E, D ; CD -маркеры; АГ HLA ) Неспецифические белки (белки комплемента, цитокины, острофазные белки и др.)
CD (cluster differentiation) Клетки, участвующие в ИО, неоднородны, различаются по генетическим и функциональным особенностям. Для их систематизации предложена классификация CD, в основу которой положены различия между кластерами клеток поверхностных дифференцировочных маркерах
CD - маркер Тип клетки Функция CD1 Т-л/ф Участвует в представлении АГ CD3 Т-л/ф Проведение сигнала активации Т-клетки, маркер зрелых Т-л/ф CD8 Т-л/ф Созревание и «+» селекция МНС1рестриктированных Тл/ф в тимусе, маркер ЦТЛ CD9 B- л/ф Пре-В л/ф CD 19, 20, 21 B- л/ф Регуляция активации и пролиферации В л/ф CD 16 NK Активация АГ-зависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности и цитокиновой продукции CD64 Макрофа-ги Активация макрофагов
Эти молекулы можно распознать и проанализировать с помощью мАТ (получают методом гибридом). Метод мАТ – перспективный метод иммунодиагностики, используется для определения иммунного статуса и категорий злокачественных заболеваний лимфатической системы. Метод создания новых ЛС (т.н. таргетная терапия)
53 На снимке : участок ткани, в котором разные типы клеток окрашены четырьмя видами моноклональных At, несущих флуоресцентные маркеры разных цветов
