лекция TCR TCR HLA I HLA II CD8 CD4 АГ АГ
1. Иммунный ответ. Иммунный статус, клиническая оценка. 2. Понятие и определение иммунодефицитов иммунной системы (ИДС).Классификации 3. Первичные иммунодефициты. Клинические примеры: ОВИН –общая вариабельная иммунологическая недостаточность. 4. Вторичные иммунодефициты. Клинико-иммунологические алгоритмы. Примеры
Факторы влияющие на п опуляционный иммунитет. Современная клиническая патология характеризуется снижением иммунологического здоровья населения ? Актуальность понимания иммунодефицитов и возможности их контроля. Распространенность аллергических и иммунодефицитных состояний. Аллергический ринит 25-30% населения Земли, развивается по Th2 -пути П ожизненного персистирования вирусов - возникновение мутаций в иммуногеноме человека. Мимикрия. Супрессия. Системные дисбиозы слизистых ( микробно-протозойно-вирусные ассоциаты- нарушение контроля врожденного иммунитета+ Th1- путь) : ВПГ1-97%, ВПГ2- 37%, Микоуреаплазмозы -64,2%, ВПЧ высокоонкогенные -56,9%, Трихомониазы - 41%, ЦМВ -40%, хламидиозы-14,5% . Эпидемиологические особенности носительства Томской области (описторхоз, клещи) Неконтролируемая популярность лекарственных препаратов, в том числе влияющих на иммунитет
мукоцилиарный клиренс фагоцитоз лизоцим и нтерферон альфа, комплемент нейтрофил, макрофаг натуральные киллеры симбиоты секреторный lgA блокирует адгези ю АГ элиминирует АГ нейтрализует вирусы усиливает фагоцитоз активизирует комплемент нейтрализует токсины DK NK B лф/плазм sIgA= 2IgA+S S IgA S IgA фагоциты макрофаги Интерферон, лизоцим Эпителий
IL-4 IL-5 (IL-10) B- лимфоцит CD 4 Th2 АДАПТИВНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ, цель: специфический ответ и элиминация АГ. В-памяти Дендритная клетка IL-1 IL-12 T- хелпер Th0 CD 4 IgM – низкая авидность ( мало IgG) Нет иммунологической памяти антиген переключение на синтез IgG IgG – высокая авидность Продолжается 28 дней, остаются клетки памяти. CD 8 Т цит. CD 4 Th 1 IL- 2 IFNg Т памяти T
Адаптивный иммунитет более сложный, специфичный, формируется память. Th1 Th2 Гуморальный ответ Клеточно- опосредованный ответ Th0 CD4 IL-2 IFN g TNF b IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 DC IL-6,13 IL-4 IL-12 NK IFN g АГ АГ IL-2 Treg
Иммунный ответ представлен 5 стадиями: презентация, активация, пролиферация, дифференцировка, элиминация (укладывается в 28 дней (4 раза по 7 дней) Презентация – 1(3)дней, представление АПК АГ детерминанты или АГ на HLA I или HLA II для TCR Активация – 3(5)дней, АПК секретирует цитокины и тем самым направляет наивные Т лф. в стадию необходимой дифференцировки : клеточный или гуморальный ответ Th1, Th2,Th17,Th9,Treg, В- лф Пролиферация и дифференцировка – 5-7 дней, дозревания специфического TCR на Th1, Th2,Th17,Th9,Treg, В- лф ( клональная экспансия) Эффекторные механизмы элиминации 7 – 14 дней (ГЗТ, цитотоксичность, образование иммунных комплексов, фагоцитоз, апоптоз ) Супрессорные механизмы контроля иммунного ответа 14-21 дни (ГЗТ, цитотоксичность T reg ) Формирование памяти, возвращение к нормэргическому режиму иммуной системы
АГ вирус Th0 CD4 Th0 CD4 АГ бактериальный DC IL-2, IL-12, IFNg IL-4, IL-13 Th2 Th1
АП К Т наивный лф
Th1, Th2,Th17,Th9,Treg, В-лф с направленным переключением синтеза антител с Ig M на IgG (5-7-14 дней) с собранным специфиче c ким TCR на клетках –эффекторах : Тгзт- организация очага воспаления с участием макрофагов (МК) Т цитотоксические- запрограмированное убийство поврежденных АГ клеток, Т регуляторные (супрессия и контроль ИО) Th1 IL-2 IFN g TNF b NK T цит Treg Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 Гуморальный ответ Влф переключение на синтез IgG IgG – высокая авидность
ЦИК = АГ+АТ+комлемент (С1, С3) Апоптоз Некроз Фиброз Формирование иммунологической памяти (21-28 день) : CD 45RO + ( Тлф ). Влф, плазматические клетки
CD 3+ CD 4+ CD 8+ CD 22+ Общий анализ крови ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ИММУННЫЙ СТАТУС - это совокупность показателей, отражающих функциональное состояние иммунной системы в момент обследования с учетом возрастной нормы и клинических особенностей процесса.
Общий анализ крови; Т-лимфоциты ( CD 3+); Т-хелперы ( CD 4+); Т-цитотоксические (С D 8+); В-лимфоциты (С D 19+, CD 22+-, С D 72+); NK - лимфоциты (С D 16+, CD 56+); Иммуноглобулины Ig M, IgG, IgA, Оценка микробицидной активности нейтрофилов/моноцитов (НСТ-тест, фагоцитоз) Циркулирующие иммунные комплексы
Т-лимфоциты ( CD 3+, проточная цитометрия); Т-хелперы ( CD 4+, проточная цитометрия); Т-цитотоксические (С D 8+, проточная цитометрия); В-лимфоциты (С D 19+, CD 22+-, С D 72+, проточная цитометрия); NK - лимфоциты (С D 16+, CD 56+, проточная цитометрия); моноциты ( CD14+, проточная цитометрия); Ig E ( ИФА ); антитела к тиреоглобулину (ИФА); ревматоидный фактор (ИФА); пролиферативный ответ Т- и В- лимфоцитов на митогены компоненты комплемента (С1, С3 и др., ИФА) цитокины (IL1,IL4, IL5 и др., ИФА ).
Комплексный анализ более информативен, чем оценка каждого показателя. Необходимо учитывать как относительные, так и абсолютные значения каждого показателя. Анализ показателей можно проводить только с учетом клинической картины заболевания. Реальную информацию несут сильные сдвиги показателей, слабые сдвиги позволяют повысить уверенность в правильности сделанного заключения. Анализ в динамике всегда более информативен как в диагностическом, так и в прогностическом отношении.
По выявляемости дефектов в иммунном статусе лабораторными методами больных можно разделять на три группы: 1) Имеются клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными изменениями в параметрах иммунного статуса ; 2) Имеются только клинические признаки иммунологической недостаточности без конкретно выявленных изменений в параметрах иммунного статуса; 3) Имеются только конкретные изменения в параметрах иммунного статуса без клинических признаков иммунной недостаточности.
Взаимодействие клеток в иммунном ответе. иммунный ответ на АГ хемокины КОМЛЕМЕНТ анафилотоксины ФАГОЦИТОЗ КЛЕТОЧНЫЙ ИО (вирусный, грибковый, опухолевый, бактериальный) ГУМОРАЛЬНЫЙ ИО ( бактериальный) МФ, ДК Тх0 Тх1 Тх2 Т цит Н K Влф плазм кл. IgM IgG IgA IgE А Н Т И Т Е Л А Ц И К АЛЛЕРГИЯ ИНФ g ИЛ2 ИЛ 4,5,10,13 ИЛ-2, ИНФ g ГМ-КСФ ИЛ12, ИНФ g ИЛ 4, 6 ИЛ4 Т х17 ИЛ 23, 17, 25 N К, INFa, ToLL-R ИЛ1,ФНО, ИЛ6 ИНФа Т reg АУТОИММУННЫЙ /бактериальный БЕРЕМЕННОСТЬ/ СУПРЕССИЯ ИО
Взаимодействие клеток в иммунном ответе. иммунный ответ на АГ хемокины КОМЛЕМЕНТ анафилотоксины ФАГОЦИТОЗ Клеточный ИО (вирусный, грибковый, опухолевый, бактериальный ) Гуморальный ИО ( бактериальный) МФ, ДК Тх0 Тх1 Тх2 Т цит Н K Влф плазм кл. IgM IgG IgA IgE А Н Т И Т Е Л А Ц И К АЛЛЕРГИЯ ИНФ g ИЛ2 ИЛ 4,5,10,13 ИЛ-2, ИНФ g ГМ-КСФ ИЛ12, ИНФ g ИЛ 4, 6 ИЛ4 Т х17 ИЛ 23, 17, 25 N К, INFa, ToLL-R ИЛ1,ФНО, ИЛ6 ИНФа Т reg АУТОИММУННЫЙ ПРОЦЕСС Беременность
Первичные иммунодефициты (ПИД) – генетически детерминированные нарушения, обусловленные отсутствием или изменением экспрессии генов иммуногенома : синтез важнейших ферментов, активность врожденного иммунитета, иммунокомпетентных клеток и процессов формирования специфического иммунного ответа. В 2001 г. известные ПИД были систематизированы и представлены в Международном классификаторе болезней D84,8 - другие уточненные иммунологические нарушения; D8 3, 9- общий вариабельный иммунодефицит неуточненный; D83,1- вариабельный иммунодефицит с преобладанием дефекта иммунорегуляторных Т-лф; D83, 0- ….с нарушением количества и функций В-лф.)
Ряд молекулярно-генетических дефектов, характерных для первичных ИДС: Делеции (выпадение или выключение) и мутации генов, кодирующих синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов и антигенраспознающих рецепторов Т-лф ( гены легких и тяжелых цепей этих белков локализуются на разных хромосомах). Дефекты альтернативного сплайсинга РНК (излишняя вырезка некодируемых генных фрагментов при транскрипции). Мутации генов Х - хромосомы, регулирующих дифференцировку и созревание лимфоцитов. Мутации, ведущие к потере антигенов тканевой совместимости ( HLA ). Мутации, нарушающие созревание и дифференцировку Т-лф в тимусе. Мутации генов, кодирующих синтез ферментов и компонентов комплемента (С1 -эстераза, С2, С4, С3в).
Недостаточность клеточных иммунных реакций (С D 3+, С D 4+, CD 8+) – болезнь Ди Джорджи. Недостаточность гуморального иммунитета ( CD 19+, CD 22+ и т.д.)- болезнь Брутона, селективные выпадения иммуноглобулинов ( IgA, IgG и т.д.) Комбинированные - Болезнь Вискотта-Олдрича, болезнь Незелофа. Недостаточность системы комплемента ( ангиоотек). Недостаточность фагоцитоза ( гранулематозная болезнь, синдром лейкоцитарной адгезии) Нарушение в системе интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе ПИД при наследственных аномалиях обмена
Иммунный статус не менее 3х раз HLA- типирование Исследование ферментов Исследование полиморфизма генов иммунного ответа ОВИН –недостаточность IgG,IgA, реже IgM Клинические проявления 6-8-лет, 27-29 лет. Рецидивирующие бактериальные инфекции Селективный дефицит сборки IgA из 100 человек Самые частые ПИД
Симптоматическая терапия Этиотропная терапия Заместительная иммунотерапия Пересадка костного мозга, тимуса, стволовых клеток, введение иммуноглобулинов Обязательный контроль иммунного статуса «Д» наблюдение аллерголога-иммунолога
ОВИН –недостаточность IgG,IgA, реже IgM. Нарушение сборки молекул иммунолглобулинов и активности зрелых Влф. Клинические проявления 6-8-лет, 27-29 лет. Клинические: рецидивирующие бактериальные инфекции. Пример: Соловьев И.. Поступил в отделение МВБ 05.2002г. (18 лет). Погиб 11.2003 г.(19 лет). Из анамнеза: первичное проявление падения иммуноглобулина А в 8 лет, ОДБ. До 18 лет перенес 4 пневмонии, бронхиты,рец.лор- инфекции, язва желудка Окончательный диагноз : ОВИН, тотальная недостаточность гуморального иммунитета ( IgG,IgA - следовые количества). Менингит, пневмония интерстициальная, остеомиелит верхней челюсти, ревматоидный артрит, дерматит смешенного генеза.
Вторичные иммунодефициты (ВИД) – нарушения на различных этапах иммунного ответа на АГ, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых. ВИД не являются результатом генетических дефектов, формируются в течение жизни и имеют различные причины происхождения. Вероятность наличия ВИД имеется в случаях рецидивирующих, хронических инфекций, гнойно-воспалительных и паразитарных болезней, а также в связи с воздействием каких-либо физических и химических факторов Условно все ВИД также можно подразделить на манифестные (клинически выраженные) и малые (минорные).
НАРУШЕНИЯ иммунного ответа - диагностируются как функциональные или структурные дефекты при оценки иммунологических показателей. 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: рецидивирование однотипной инфекции с однотипной локализацией более 4 – 5 раз в год, с неэффективностью от применения традиционной этиотропной терапии
Вторичные иммунодефициты (ВИД) ВИД в результате удаления иммунокомпетентных органов ВИД в результате полостных операций ВИД в результате кровопотери, ожоговой болезни ВИД в результате действия радиационного фактора ВИД в результате голодания ВИД в результате болезней обмена
Заболевание Селективный иммунодефицит Ig А Гипоглобули-немия Снижение sIg А, слюна Тонзиллит 0,9 13,6 55,2 Аденоидит 0 11,3 67,5 Синусит 0 17,1 64,5 Отит 1,7 14,0 59,3 Фарингит 0 8,9 68,8 Пародонтит 0 15,8 75,5 Контроль 0 0 2,5 «Концепция диагностики иммунной недостаточности на основе определения уровня защитных белков в секретах» О.Ф.Мельников, Д.И.Заболотный
Следует различать «критические периоды иммунной системы» в онтогенезе от ВИД! 1- 5 / 30 день
