Доцент кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии, к.м.н. Фомина М.В. 2018
Иммуномодуляторы – иммунотропные препараты, восстанавливающие нарушенные функции иммунной системы: иммуностимуляторы - повышают активность иммунной системы; иммунодепрессанты – понижают активность ИС; иммунокорректоры – нормализуют измененные иммунные показатели (повышают или снижают). Медикаментозная иммунотерапия Иммунотерапия - это использование принципов и методов иммунологии при лечении заболеваний
Иммуномодуляторы влияют на процессы: пролиферации и дифференцировки клеток предшественников; транспорт иммунокомпетентных клеток; распознавания и презентации антигена, пролиферацию клона активированных клеток; функциональную активность ИК ( секрецию цитокинов ); экспрессию цитокиновых рецепторов ( на пути передачи сигнала от R к ядру клетки, факторы транскрипции)
Выбор иммуномодулирующего препарата определяются в зависимости от: степени тяжести основного заболевания; сопутствующей патологии; типа выявленного иммунологического дефекта Проблема выбора иммуномодулятора плейотропность (множественность) действия; несоответствие эффектов in vivo и in vitro ; сходство клинических показаний к назначению иммуномодуляторов различной природы
Задачи иммуностимулирующей терапии к упировать проявления иммунной недостаточности; у величить длительность ремиссии и снизить частоту обострений инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ); п редупредить осложнения при иммуносупрессивной терапии и у лиц групп риска по вторичному иммунодефициту (ВИН)
КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ 1. Эндогенные ИС и их синтетические аналоги: пептидные препараты; и ммуноглобулины; цитокины и их рецепторы (интерфероны, интерлейкины, растворимые рецепторы цитокинов ) 2. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги 3. Синтетические иммуностимуляторы 4. Препараты других фармакологических групп с ИС активностью: адаптогены и препараты растительного происхождения (эхинацея, элеутерококк, женьшень, родиола розовая ); витамины (группы С, Е, А)
Сыворотки гетерологичные гомологичные g – глобулины g – глобулины Ig Ig Цель применения – экстренная профилактика и лечение инфекционных болезней, лечение опухолей. Механизм действия – создание пассивного иммунитета, нейтрализация АГ.
Классификация по составу: с тандартные поливалентные иммуноглобулины ( IgG различной специфичности); п репараты, содержащие IgG, обогащенные Ig М и Ig А; г ипериммунные препараты, содержащие IgG против определенного возбудителя. З аместительный механизм действия Препараты иммуноглобулинов
Эффекты Показания к применению Быстрые: н ейтрализация антигена; н ейтрализация циркулирующих антител; б локада Fc -рецепторов на макрофагах и др. П оздние (обратная связь): с нижение синтеза алло- и аутоантител первичные и вторичные иммунодефициты; тяжелые инфекционные заболевания; тромбоцитопеническая пурпура; демиелинизирующие заболевания и др.
IgG анти- Rh0(D)- антитела IgG + Ig М IgG к столбнячному токсину
Пептидные иммуномодуляторы П репараты тимуса Тималин Тимозин Имунофан Изменение функциональной активности Т-лимфоцитов Тактивин П репараты ККМ Миелопид П репараты селезенки Действие на активность В-клеток через Т h2 -лимфоциты Спленин Показания : слабовыраженные иммунодефициты; подавление выработки собственных пептидных гормонов (старение, действие неблагоприятных факторов среды, включая облучение)
Особенности цитокинов. Преимущественно местное действие и быстрое выведение (IL-1, IL-2 - минуты). Полифункциональность, трудно добиться целенаправленного эффекта от их применения без побочного действия или даже серьезных осложнений. Функциональная взаимосвязь. Цитокины образуют единую сеть. Введение цитокинов извне влияет на функционирование сети, усиливает (реже ослабляет) выработку практически всех ее компонентов в результате чего результирующая реакция может быть обусловлена не введенным цитокином, а другими составляющими сети. Например, при введении высоких доз IL-2 может развиться шок, подобный септическому, за счет гиперпродукции TNFα.
Типы интерферонов: α (альфа); β (бета); ƴ (гамма) Свойства интерферонов : неспецифическое противовирусное действие; строгая видовая специфичность в отношении клеток-продуцентов; выработка индуцируется инфекционными (вирусы, бактерии) и неинфекционными факторами (эндотоксины, полисахариды); синтезируют любые клетки, но 99% - клетки крови и ККМ
Интерферон связывается со специфическими интерфероновыми рецепторами клетки Образовавшийся комплекс погружается в клетку, где интерферон высвобождается, а рецептор возвращается на поверхность Интерферон активирует гены, кодирующие синтез эффекторных белков Эффекторные белки фрагментируют вирусную или клеточную РНК и инактивируют рибосомальные ферменты
противовирусный (местно для лечения и профилактики ОРВИ, антипролиферативный (противоопухолевое действие) иммуномодулирующий (увеличение экспрессии молекул MHC-I и MHC-II, синтеза ИЛ–1 и ФНО макрофагами, ИЛ-2 Т-лимфоцитами, активности цитотоксических лимфоцитов)
В культурах лейкоцитов крови доноров В клеточной линии лимфобластов Природные Рекомбинантные
Интерфероны α (гриппферон, офтальмоферон). Интерферон α системного действия для лечения гепатитов В и С (роферон А, реаферон А, реальдирон). IFNβ используют для лечения рассеянного склероза (бетаферон, авонекс). IFNα2 для лечения злокачественных опухолей применяют препараты (роферон А, реаферон А, реальдирон). IFN γ для лечения хронической гранулематозной болезни (повышает фагоцитарную активность макрофагов ).
Пациент с дефицитом интерферона До терапии После терапии интерфероном
IL-2 ( ронколейкин ) – ростовой фактор CD4, CD8, NK -клеток. Использовался при сепсисе любой этиологии (применение приостановлено в связи с риском индукции регуляторных T- лимфоцитов). Препараты GM-CSF ( молграмостим ) и G-CSF ( филграстим ) используют для стимуляции соответственно грануломиело - и гранулопоэза (при химиотерапии, действии ионизирующей радиации).
PAMP эндотоксин пептидогликан Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет ДНК рибосомы Особенности : выраженная иммуностимуляция ; поликлональная активация
выработка цитокинов; экспрессия молекул MHC; экспрессия молекул адгезии
Бактериальные лизаты Бактериальные рибосомы с мембранными фрагментами Местного действия Имудон ИРС – 19 Системные Бронхомунал Рибомунил АГ + PAMP Адаптивный и врожденный иммунитет Синтез sIgA, лизоцим, интерферон, активность макрофагов IgA, IgG, IgM, числоТ-лимфоцитов, активность макрофагов Рибосомы (АГ) Протеогликан КС (РАМР) IgA, IgG, IgM, числоТ-лимфоцитов, активность NK -клеток
Типы вакцин корпускулярные лизат живые убитые анатоксины химические рекомби- нантные апатогенные или вирулентные обезвреженные протективные аттенуированные штаммы, убитые экзотоксины АГ, получен- штаммы формалином, ные химичес- ацетоном и пр. ким методом
должна содержать эпитопы для макрофагов, Т- и В-клеток, обеспечивающих нужное соотношение гуморального и клеточного иммунитета; должна легко подвергаться процессированию, взаимодействуя с антигенами гистосовместимости; должна индуцировать образование регуляторных и эффекторных клеток и клеток иммунологической памяти.
очистка от низкомолекулярных веществ, вызывающих специфическую или неспецифическую супрессию иммунного ответа; агрегация антигена; включение максимального количества эпитопов антигена; добавление адъювантов.
Адъювант – вещество, неспецифически усиливающее иммунный ответ. Минеральные. Растительные. Микробные (белки, нуклеиновые кислоты, липиды, полисахариды). Цитокины и пептиды со свойствами цитокинов. Синтетические вещества (мурамилдипептид, полиоксидоний).
создание «депо» антигена, замедление его всасывания; появление воспалительной реакции; усиление реакции со стороны лимфатических узлов; изменение физико-химических свойств антигена; усиление синтеза белков; активация системы комплемента; усиление процессинга и презентации антигена Т-клеткам; усиление функции воспалительных клеток; ускорение транспорта антигена к иммунокомпетентным клеткам; стимуляция пролиферации, дифференцировки и функциональной активности Т- и В-клеток и их взаимодействия; стимуляция образования цитокинов.
антигенов вакцин; сорбента, носителей и пр.; цитокинов, присутствующих в вакцинах.
Создание : комбинация антигенов, полученных разными методами и от разных возбудителей. Примеры: АКДС–вакцина; гриппозная вакцина (содержит три циркулирующих штамма вируса гриппа); трёхвалентная полиомиелитная вакцина; живые вакцины, содержащие вирусы кори, паротита, краснухи; вакцина против гепатита В.
Полиоксидоний высокомолекулярный препарат с широким спектром действия; высокая клиническая эффективность; высокий профиль безопасности Д екарис ( левамизол ) противоглистный препарат; повышает функциональную активность Т-лимфоцитов; токсичен Диуцифон антилепрозный химиопрепарат; повышает функциональную активность Т-лимфоцитов Леакадин повышает цитотоксичность NK -клеток; стимулирует противопухолевый иммунитет
Действие Полиоксидония на иммунитет Факторы врожденного иммунитета Нейтрофилы Макрофаги NK -клетки Усиление фагоцитарной активности C тимуляция синтеза ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИНФ- γ, α Изменение цитотоксичности к клеткам Повышение продукции антител Повышение антиинфекционной резистентности Повышение функциональной активности Т- клеток Факторы адаптивного иммунитета Усиление взаимодействия Т- и В-клеток связывает и выводит токсины обладает антиоксидантным действием.
Показана эффективность полиоксидония в лечении хронического рецидивирующего фурункулеза ( Т. В. Латышевой с соавторами, 2001, 2002 гг.) хронического генитального герпеса (А. Е. Шульженко с соавторами, 2001, 2002 гг.) неспецифических заболеваний лёгких ( Горностаева Ю. А. ) туберкулеза легких (С. С. Аршиновой с соавторами, 1999, 2000, 2002 гг.) перитонита проф.А.А.Щеголев – зав. кафедрой хирургических болезней Московского ф-та РНИМУ им. Н.И.Пирогова, О.А.Аль-Сабунчи – доц. кафедры хирургических болезней Московского ф-та РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Показания для применения р евматические заболевания; а утоиммунные заболевания различной локализации; п сориаз; б илиарный цирроз; а топический дерматит; о пухолевые процессы; т рансплантация органов
Требования к иммунодепрессантам: высокая избирательность действия на ИК; ограниченный период введения (без феномена «рикошета»); эффективность в отношении уже развившегося иммунного процесса; большой интервал между токсической и терапевтической дозой препарата; обратимое действие
1. «Большие» иммунодепрессанты: антиметаболиты и блокаторы синтеза азотистых оснований; алкилирующие соединения; антибиотики; антилимфоцитарые и моноклональные антитела, синтетические пептиды; глюкокортикоиды; препараты разных групп 2. «Малые» иммунодепрессанты: производные 4-аминохинолина; пеницилламин ; препараты золота
Антиметаболиты (противоопухолевые препараты, цитостатики ) вещества, близкие по химической структуре к пуриновым, пиримидиновым основаниям; нарушают синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в клетках (в т.ч. лимфоцитах); нарушают функции клеток и тормозят клеточный рост (действуют в S-фазе клеточного цикла). Пример: Азатиоприн, Метотрексат, Фторурацил
Алкилирующие соединения антимитотический эффект
Подавление синтеза белка, ДНК и РНК в лимфоцитах ↓ С корость синтеза IgG и IgM, общий уровень Ig Угнетают функцию Т- и В- лимфоцитов Уменьшение выработки цитокинов CD4- лимфоцитами, нарушение процессов распознавания АГ, за счет торможения экспрессии клеточных R на ИК
АНТИБИОТИКИ ( циклоспорин А, такролимус, ситолимус ) селективно действуют на Т-лимфоциты ( блокируя восприятие сигнала от IL-2 и ИНФ- γ (фактор роста Т-лимфоцитов) ) ; у гнетают дифференцировку В-лимфоцитов в ПК, синтезирующие IgM, IgG, IgA ; в отличие от цитостатиков, не подавляют гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. (трансплантация )
свободно проникает внутрь клетки через цитоплазматическую мембрану; связывается с ГК рецептором в цитоплазме; комплекс лиганд-рецептор перемещается в ядро; изменяет активность генов; снижает эффект транскрипции и усиливает апоптоз. Молекулярный механизм: преднизолон; дексаметазон; бетаметазон
Т-лимфоциты: апоптотическая гибель, эмиграция тимоцитов из коры тимуса в костный мозг, снижение синтеза цитокинов; Макрофаги: снижение экспрессии молекул МНС I и II, снижение синтеза цитокинов и активности Fc –рецепторов Нейтрофилы: снижение хемотаксиса и адгезии; В-лимфоциты: бластные клетки чувствительны, зрелые - нет
противовоспалительный; иммунодепрессивный; противоаллергический; противошоковый; антитоксический
Н овое направление терапии, с использованием агентов биологической природы, получаемых с помощью биотехнологии: моноклональных антител; рекомбинантных цитокинов; молекул, созданных с помощью генной инженерии; клеток, как правило, клонированных
При подготовке лекции использованы фрагменты презентаций к.м.н. Е.А. Селивановой (ОрГМА), доц. Ю.И. Будчанова (ТГМА), в.н.с., д.м.н. Т.Г. Федосковой (ГНЦ Институт иммунологии) СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !
