Сахарный диабет Кафедра эндокринологии им. В.Г. Баранова Доктор медицинских наук, профессор В. Л. Баранов ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ
Инсулин и глюкагон продуцируются скоплениями клеток в поджелудочной железе. Экзокринная часть (97-98%) – пищеварительные ферменты Эндокринная часть – (2-3 %) более миллиона групп эндокринных клеток (островков Лангерганса) Пять типов клеток, вырабатывающих специфические гормоны : А ( альфа ) клетки - глюкагон ; В (вета) клетки - место синтеза и секреции инсулина ; D (дельта) клетки - источник панкреатического соматостатина G клетки – вырабатывающие гастрин F – клетки, преобладающие в задней доле железы, вырабатывают панкреатический полипептид. Выделяются в венозную кровь в воротную вену в печень, где проявляют многие из своих метаболических эффектов. Объем крови, доставляемый к В-клеткам в 5-10 раз превышает кровоснабжение экзокринной ткани железы.
Контролируется геном, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы. Начинается в гранулярном эндоплазматическом ретику-луме В-клеток с образования молекулы - предшественника препроинсулина расщепление микросомальными ферментами проинсулин (одна цепь 86 аминок-т) р асщепления дипептидных связей в комплексе Гольджи инсулин неактивный С-пептида Молекула инсулина состоит из 51 аминокислоты, собранные в А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот), соединенные двумя дисульфидными мостиками.
McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. Различные режимы секреции инсулина. Завтрак Ужин Обед Уровень в плазме Пиковая секреция Базальная секреция Эндогенный инсулин Время дня
Во время приема пищи повышается уровень Г и параллельно - инсулина. Инсулин способствует поступлению глюкозы в клетку, предотвращая гипер- гликемию и обеспечивая глюкозой внутриклеточный метаболизм. Min изменения концентрации глюкозы возможны благодаря наличию механиз- ма обратной связи, между секрецией инсулина, гормонами ЖКТ, всасывани- ем и хранением углеводов, глюконео- генезом и другими гормонами, участвуюими в метаболизме глюкозы. В период голодания или повышенного потребления глюкозы важная роль в под-держании необходимой ее кон-центрации принадлежит глюка-гону, КР, КА, СТГ.
Гипергликемия стимулирует секрецию инсулина бета-кл. Ins стимулирует образование гликогена в печени и захват глюкозы тканями - ↓ глюкоза. Гипогликемия стимулирует секрецию глюкагона Образование глюкозы в печени из гликогена гипергликемия
Чистый Стабилизи- эффект рованная гликемия гликемия Альфа- клетки В-клетки ∑ 1-кангал - глюкагон 2 канал- инсулин Выделение глюкозы Выделение глюкозы
Три источника поступления глюкозы в кровь : Экзогенный — поступающая в организм пища; Эндогенные : - Способность печени разрушать гликоген (гликогенолиз) - Способность образовывать новые молекулы глюкозы (глюконеогенез). По мере того как человек переходит из состояния сытости в голодное, источник глюкозы меняется Основными источником глюкозы крови после еды служат : В течение 2-3 ч после еды - поступившие с пищей углеводы Между приемами пищи - большая часть за счет гликогенолиза При голодании и истощении запасов гликогена - глюкопеогенез
Эффекты Анаболические Катаболические Стимуляция синтеза белка, гликогена,ЛПНП, холестерина, триглицеридов Торможение гликогенолиза, глюконеогенеза и кетогенеза Стимуляция захвата, синтеза и этерификации жирных кислот, липогенез Торможение липолиза Стимуляция захвата аминокислот, синтеза белка и гликогена Торможение протеолиза, образования аминокислот
Гормон Время действия Эффекты Адреналин Немедленно, в течение минут Стимулирует образование глюкозы печенью, ограничивает утилизацию глюкозы, активирует липолиз, повы-шает содержание свободных жирных кислот, ограничивает секрецию инсу-лина β -клетками Глюкагон Немедленно, в течение минут Активирует гликогенолиз и глюко-неогенез, увеличивает образование глюкозы печенью, активирует липазу в жировой ткани, повышает содержа-ние свободных жирных кислот, усили-вает способность печени к кетогенезу Кортизол Через 2-3 часа Стимулирует глюконеогенез в печени, ограничивает утилизацию глюкозы в периферических тканях СТГ Через неско-лько часов Ограничивает утилизацию глюкозы, может усиливать липолиз
1500 г до н. э. - Египет - клиническое описание диабета на папирусе 1674 г - Томас Уиллис - пробуя мочу на вкус, различил два вида сахарного диабета (сахарный и несахарный) 1776 г - Мэтью Добсон - установил явление глюкозурии 1776 г - Брунер - удалил поджелудочную железу у собаки и получил симптоматику сахарного диабета (жажда, голод) 1835 г - Амброзиани - полуколичественное определение сахара в крови 1869 г - Лангерганс - открыл особые скопления клеток в поджелудочной железе, но не знал их предназначения 1881 г - Улизко-Строганова - сделала студенческую работу, в которой описала и доказала функцию островков Лангерганса 1921 г - Фредерик Бантинг и Чарльз Бест - открыли инсулин 1953 г - Фредерик Сангер - определил структурную формулу инсулина 1969 г - Дороти Ходжкин - описала физическое строение инсулина САХАРН ЫЙ ДИАБЕТ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
Сахарный диабет – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности раз личных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов ( определение ВОЗ, 1999г.)
Всего: 13 млн 8 млн 1996 год 2010 год 134 млн 263 млн 85 – 90% сахарный диабет 2 типа Дедов И.И. Сахарный диабет, 1998, 1: 7 - 19 Россия: Больные СД: Эпидемиология сахарного диабета
США 2000: 15 млн. 2025: 21.9 млн. ЯПОНИЯ 2000: 6.9 млн. 2025: 8.5 млн. ЕВРОПА 2000: 30.8 млн 2025: 38.5 млн. СЕВЕРНАЯ И ЮЖНАЯ АМЕРИКА (КРОМЕ США) 2000: 20 млн. 2025: 42 млн. АФРИКА 2000: 9.2 млн. 2025: 21.5 млн. АЗИЯ 2000: 71.8 млн. 2025: 165.7 млн. ОКЕАНИЯ 2000: 0.8 млн. 2025: 1.5 млн. По данным King H et al Diabetes Care 1998;21:1414-1431. В период с 1995 по 2025 г. число больных СД возрастет на 122%
По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2015 г. в РФ по обращаемости в лечебные учреждения насчитывается около 4.1 млн. человек: - СД 1 типа - 340 тыс. СД 2 типа - 3,7 млн. Истинная численность больных СД в России приблизительно в 3-4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9 – 10 млн человек, что составляет около 7 % населения.
Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его системные сосудистые осложнения : Нефропатия Ретинопатия Поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. основные причины инвалидизации и смертности больных СД.
Сахарный диабет тип 1 (деструкция β-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности) А. Аутоиммунный (иммуноопосредованный) В. Идиопатический 2. Сахарный диабет тип 2 ( с преимущественной инсулино-резистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезис- тентностью или без нее 3. Другие специфические типы диабета А. Генетические дефекты функции β-клеток Б. Генетические дефекты действия инсулина В. Болезни экзокринной части поджелудочной железы Г. Эндокринопатии Д. Диабет, индуцированный лекарствами или химич. в-вами Е. Инфекции Ж. Необычные формы иммуно-опосредованного диабета З. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом 4. Гестационный сахарный диабет
– MODY-1 – MODY-2 – MODY-3 – Очень редкие формы MODY (MODY-4, MODY-5, MODY-6, MODY-7, MODY-8, MODY-9) – Транзиторный неонатальный диабет – Перманентный неонатальный диабет – Мутация митохондриальной ДНК – Другие MODY -Диабет у молодых со взрослым началом ( Maturiti onset diabetesof young). Характерны : Семейный характер Постепенное начало в молодом возрасте Эффект от пероральных пре-тов В основе - моногенный дефект. MODY-1 – мутация гена ядерного фактора печеночной транскрипции ( ЯФПТ) TNF-4 α (20-я хромосома) MODY- 2– мутация гена глюкокиназы (7-я хромосома) MODY- 3 – мутация гена ЯФПТ TNF- 1 α (12-я хромосома) MODY- 4– мутация гена инсулин-промотер фактора IPF-1 (13-я хромосома) MODY- 5 – мутация гена ЯФПТ TNF- 1 β (17-я хромосома)
– Инсулинорезистентность типа А – Лепречаунизм – Синдром Рабсона – Менденхолла – Липоатрофический диабет – Другие Лепречаунизм и Синдром Рабсона – Менденхолла встречаются в педиатрической практике, сопровождается грубыми соматическими нарушениями Липоатрофический диабет хар-ся отсутствием подкожного жира, тяж. СД и наруш.углев.обмена Инсулинорезистентность типа А у женщин сочетается с вирилизацией и поликистозом яичников
– Панкреатит – Травма/ панкреатэктомия – Опухоли – Муковисцидоз – Гемохроматоз – Фиброкалькулезная панкреатопатия – Другие
– Акромегалия – Синдром Кушинга – Глюкагонома – Феохромоцитома – Гипертиреоз – Соматостатинома – Альдостерома – Другие
– Никотиновая кислота – Глюкокортикоиды – Тиреоидные гормоны – α- адреномиметики – β- адреномиметики – β- адреноблокаторы – Тиазиды – Диазоксид – Дилантин – Пентамидин – Вакор – α- интерферон – Другие
– Врожденная краснуха – Цитомегаловирус – Другие
– Антитела к инсулину – Антитела к рецепторам инсулина (инсулинорезистентность) – «Stiff-man» –синдром (синдром «ригидного человека»). Образ.антитела к декарбоксилазе глутаминовой к-ты ЦНС и β -кл – Аутоиммунный полигландулярный синдром I и II типа – IPEX- синдром (мутация гена F OXP3 – разв. СД, аутоиммунная энтеропатия, анемия и патол. ЩЖ) – Другие
– Синдром Дауна – Атаксия Фридрейха – Хорея Гентингтона – Синдром Клайнфельтера – Синдром Лоренса-Муна-Бидля – Миотоническая дистрофия – Порфирия – Синдром Прадера-Вилли – Синдром Тернера – Синдром Вольфрама – Другие
Сахарный диабет 1 типа аутоиммунное заболевание генетической природы, при котором длительно текущие реакции клеточного и гуморального иммунитета приводят к деструкции β -клеток и развитию абсолютной инсулиновой недостаточности
Идиопатический СД 1типа Этиология непонятна Апоптоз бета-клеток (10%) Выраженный семейный характер, связь с HLA отсутствует Преимущественно азиатского и африканского происхождения Аутоиммунный СД 1типа Результат нарушения клеточно- опосредованного иммунитета Pancreas лимфоидная инфильтрация островков деструкция β -кл и абс. Ins - нед-ть Маркеры иммунной деструкции β -клеток : Аутоантитела к островковым клеткам ( ICAs) Аутоантитела к инсулину (IAAs) Аутоантитела к декарбокси-лазе глютаминовой к-ты (GAD65) Ряд др. Этиопатогенез СД 1 типа
В основе генетический дефект в имунной системе : функции и недостаточность Т-супрессоров (органоспецифические СД8 + лимфоциты) Наличие агрессивных Т-хелперов (органоспецифические СД4-лимфоциты), сенсибилизированных к белку (64 кДа) Инфильтрация островков (вместе с В-лимфоцитами и макрофагами) Т-хелперами Выработка В-лимфоцитами аутоантител против 64 кДа Деструкция β – клеток (Т-лимф, Т-кил, аутоантителаами) Причины иммунной атаки : Вирусы ( Коксаки, краснуха, мегаловирус и т.д.) Коровий альбумин (протеин р69) Интерферон к ИПФ роста 2, активирующий Т-хел у предрасположенных лиц Апоптоз β -кл
Генетическая предрасположенность : гены HLA, FAS, FASL и др. Начальный инсулит Цитокины : ИЛ-1 β, ФНО, γ -инф, Простагландины ЦОГ-2 NO Некроз Инсулит высокой степени Активация апоптоза Инсулит средней степени и NO Тх Вирусы и др. М Тк β -кл Островок Лангерганса Разрушение и гибель β -кл Аутоиммунный диабет
Ст. 1. Генетическая предрасполо- женность Восприимчивые гены Ст. 2. Аутоиммунность Гуморальные аутоантитела Масса β -клеток Ст. 3. Мета- лический дефект Потеря 1 фазы секреции инсулина Факторы внешней среды Клиническое начало Ст. 4 Ст. 5 Ст. 6 Нарушение клиникий полная Метаболизма диабет гибель Глюкозы НТГ β -клеток Время
СД 2 типа – хроническое заболевание, проявляющееся нарушением углеводного обмена с развитием гипергликемии, вследствие преимущественной инсулинорезистентности и относительной инсулиновой недостаточности или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее. Этиология Наследственная предрасположенность (конкордантность у однояйцевых близнецов до 100 %) Нерациональное питание -Гиподинамия -Алиментарное ожирение -Возраст
Ведущие компоненты патогенеза сахарного диабета 2 типа Инсулинорезистентность Дисфункция островкового аппарата β -клеток
Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota. Ожирение НТГ * СД Неконтролируемая гипергликемия 50 100 150 200 250 300 350 50 100 150 200 250 глюкоза мг / дл ) соотв функции (%) - 10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Годы течения СД ППГ ГКН и н сулинорезист е нтность У ровень инсулина функция - клеток Развитие СД2
Понижение утилизации глюкозы катаболизм протеинов гликогенолиз печени липогенез и мышечной ткани в депо аминоацидемия гипергликемия тошнота и рвота мобилизация депонированного жира глюконеогенез глюкозурия, липемия осмодиурез азот в моче потеря воды и электролитов кетогенез в печени Клеточная дегидратация дегидратация глубокое метаболический ацидоз кетонемия дыхание лактацидемия Потеря клетками калия гемоконцентрация кетонурия тканевая гипоксия Потери калия из тела периферическая тканевая гипоксия потери натрия Недостаточность циркуляции Гипотензия мозговой кровоток ренальный кровоток стимуляция коры надпочечников анурия резистентность к инсулину Кома и смерть
При наличии клинических проявлений СД для диагноза достаточно повышенного уровня глюкозы, соответствующего вероятному СД
Время определения Концентрация глюкозы, ммоль/л* Цельная капиллярная кровь Венозная плазма Н О Р М А Натощак и Через 2 часа после ПГТТ < 5,6 < 6,1 < 7,8 < 7,8 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Натощак или Через 2 часа после ПГТТ или Случайное определение ≥ 6,1 ≥ 7,0 ≥ 11,1 ≥ 11,1 ≥ 11,1 ≥ 11,1 НАРУШЕННАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ГЛЮКОЗЕ Натощак (если определяется) и Через 2 часа после ПГТТ < 6,1 < 7,0 ≥ 7,8 и < 11,1 ≥ 7,8 и < 11,1 НАРУШЕННАЯ ГЛИКЕМИЯ НАТОЩАК Натощак и Через 2 часа после ПГТТ (если определяется) ≥ 5,6 и < 6,1 ≥ 6,1 и < 7,0 < 7,8 < 7,8
Время определения Концентрация глюкозы, ммоль/л* Цельная капиллярная кровь Венозная плазма НОРМА У БЕРЕМЕННЫХ Натощак или Через 1 час после ПГТТ или Через 2 часа после ПГТТ < 5,1 < 10,0 < 8,5 ГЕСТАЦИОННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Натощак или Через 1 час после ПГТТ или Через 2 часа после ПГТТ ≥ 5,1 и < 7,0 ≥ 10,0 ≥ 8,5 и <11,1
Сахарный диабет легкое течение Нет микро - и макрососудистых осложнений Сахарный диабет средней степени тяжести ■ Диабетическая ретинопатия, непролиферативная стадия (ДР1) ■ Диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии ■ Диабетическая полинейропатия Сахарный диабет тяжелое течение ■ Диабетическая ретинопатия, препролиферативная или пролиферативная стадия (ДР2-3) ■ Диабетическая нефропатия, стадия протеинурии или ХПН ■ Автономная полинейропатия ■ Макроангиопатии: Постинфарктный кардиосклероз Сердечная недостаточность Состояние после инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения Окклюзионное поражение нижних конечностей
Жажда Полифагия Головная боль Полиурия Ухудшение зрения Сухость кожи Вялость, сонливость Дискомфорт ЖКТ
Признак СД 1 типа СД 2 типа Возраст к началу заболевания Чаще до 30 лет Чаще после 40 лет Распространеность 10-15% 85-90% Дебют заболевания Острый или подострый постепенный Сезонность заболевания Имеется (осень, зима) Отсутствует Масса тела Чаще снижена Чаще повышена Клиническая симптоматика Выражена резко Чаще сглажена Риск кетоацидоза Высокий Низкий Микроангиопатии Появляются спустя годы после манифестации Имеются часто при установке диагноза Уровень С-пептида в крови Снижен или не определяется Нормальный или повышен Инсулинорезистентность Нет Есть Количество инсулиновых рецепторов В норме Снижено Аутоантитела к антигенам b -кл Определяются Отсутствуют Ассоциация с HLA -гаплотипами Обычно имеется Обычно отсутствует Потребность в инсулине Жизненная Отсутствует, затем развивается
