2 курс, стоматологический факультет
Цель: научить студентов пониманию роли цитокинов в реализации иммунного ответа в норме и при различных патологических состояниях. 1. Цитокины: определение, классификации. 2. Свойства цитокинов. 3. Характеристика отдельных типов цитокинов. 4. Методы определения цитокинов в биологических жидкостях. 5. Цитокин-зависимая иммунопатология.
клетки продуценты растворимые цитокины и их антагонисты клетки-мишени и их рецепторы к цитокинам
– регуляция иммунного ответа на всех его этапах: процессинга и презентации антигена, пролиферации, дифференцировки, переключении синтеза антител, созревания эффекторных клеток, индукции цитотоксичности у макрофагов.
Интерлейкины ( ИЛ-1-ИЛ-34) – секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма. Интерфероны (ИФН 1 типа – ИФН-α, ИФН- β и 2 типа ИФН -γ) – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием. Факторы некроза опухолей – цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-α и лимфотоксины). Факторы роста (ФРФ, ФРЭ, ТФР-β) – регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток. Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток. Хемокины ( RANTES, MCP -1, MIP -1 a ) – регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.
1. Цитокины – регуляторы воспалительных реакций: - провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИЛ-12) - противовоспалительные (ТРФ-β, ИЛ-10, ИЛ-4). 2. Цитокины – регуляторы клеточного иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФ-β). 3. Цитокины – регуляторы гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-γ, ТРФ-β).
полипептиды средней ММ ( < 30 кд) регулируют силу и продолжительность реакций иммунитета и воспаления секретируются локально действуют по эстафетному принципу: аутокринно ( на клетки их же продуцирующие ), паракринно ( на окружающие клетки ) эндокринно ( на клетки, расположенные на расстоянии от клеток-продуцентов ) избыточность (одни и те же цитокины вырабатываются разными клетками) взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами к цитокинам на мембранах клеток
плейотропность (способность одних и тех же цитокинов действовать на различные клетки-мишени, индуцировать различные биологические эффекты) каскадность («цитокиновая сеть» - способность одних цитокинов индуцировать синтез других синергизм, антагонизм – способность одних цитокинов усиливать или подавлять эффекты других
1 группа: лимфоциты 2 группа: моноциты / макрофаги 3 группа: клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителиальные, эндотелий и др.)
I. Лимфоциты: Спектр цитокинов. Биологические эффекты. Т-хелперы (С D 4+) Th0 ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-3, ФНО-β, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 Th 1 ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-3, ФНО-β Т-клеточный иммунный ответ (на вирусные и внутриклеточные антигены) Th 2 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-13 Гуморальный иммунный ответ (на антигены, аллергены, паразиты и некоторые бактериальные антигены) Т-цитотоксические (С D 8) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИФН-γ, ФНО-γ Цитотоксическая активность В-лимфоциты ИЛ-1,ИЛ-12 Естественные киллеры ФНО-β, ИЛ-1, ИФН-γ, ГМ-КСФ Цитотоксическая активность Клетки - продуценты цитокинов
II. Фагоциты и дендритные клетки. ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-α, ТРФ-β, М-КСФ, ИЛ-12, ГМ-КСФ, Г-КСФ Индукция иммунного ответа, воспаления, регенерации III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе : 1. Клетки соединительной ткани ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, М-КСФ, ГМ-КСФ, Г-КСФ Пролиферация и дифференцировка гемопоэтических клеток. 2. Эндотелий ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО-α, 3. Эпителий
аутокринное паракринное эндокринное синергизм ( Th 2 → секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза IgE ) Антагонизм Th 2 → ИЛ-4 →(стимулирует) В-лф → синтез IgE Th 2 → ИФНγ →(подавляет) каскадность («цитокиновая сеть»)
ИЛ-1 (семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1 α, ИЛ-1 β, ИЛ-1 Ra ) - иммунорегуляторный, «провоспалительный» цитокин Клетки-продуценты: мон/мф, ДК, НК,НФ, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки Стимулирует активность Т, В-лимф., Мф, НК, Бф, Нф Стимулирует метаболизм соединительной ткани Участвует в процессах резорбции хрящевой и костной ткани Пирогенный эффект (лихорадка), сонливость, снижение аппетита Нейтрофилез в периферической крови Протеолиз мышечной ткани Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам Медиатор септического шока
ИЛ-2 - ключевой цитокин иммунного ответа, фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других цитокинов Т-клетками (ИФН,ФНО) Клетки-продуценты : активированные Т-лф ИЛ-3 – гемопоэтический фактор роста стволовых клеток Клетки-продуценты : Т-лф и стволовые клетки ИЛ-4 – противовоспалительный цитокин, ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток, стимулирует синтез IgE и IgG4 ; подавляет активность НК, продукцию ИФН- γ, противоопухолевую активность макрофагов Клетки-продуценты : Тх2, тучные клетки, стромальные клетки костного мозга
ИЛ-5 - фактор роста и дифференцировки В-лф, активирует эозинофилы Клетки-продуценты : Тх2 ИЛ-6 - провоспалительный цитокин, стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лф и макрофагов, синтез белков острой фазы в печени Клетки-продуценты : мф, Т-, В-лф, фибробласты, остеоциты, эндотелиальные, эпидермальные, микроглиальные клетки
ИЛ-7 - ростовой фактор пре-Т и пре-В лимфоцитов в костном мозге Клетки-продуценты : фибробласты, эндотелиоциты, стромальные клетки костного мозга и тимуса ИЛ-8 - провоспалительный цитокин, вызывающий хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления Клетки-продуценты : фибробласты, эндотелиоциты, моноциты, кератиноциты, гепатоциты ИЛ-10 - противоспалительный цитокин, угнетает выработку цитокинов Th 1типа активированными макрофагами Клетки-продуценты : Тхо и Тх2, CD8 -Тлф, макрофаги, дендритные клетки
ИЛ-12 – провоспалительный цитокин, регулятор клеточного иммунитета ( стимулирует дифференцировку Th о лимфоцитов в Th 1 ), стимулирует рост и дифференцировку ЦТЛ и НК, продукцию ИФН- γ Клетки-продуценты : мон/мф, В-лф, ДК ИЛ-13 – противовоспалительный цитокин, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез IgE, IgG 4 Клетки-продуценты : Тх2, тучные клетки
Системное действие (средние концентрации): ЦНС (лихорадка) печень (синтез острофазовых белков) Резорбция костной и хрящевой тканей Сосуды (повышение проницаемости, экспресссии молекул адгезии, прилипание лейкоцитов, активация системы свертывания крови, тромбозы) Жировая ткань (активация липаз, распад адипоцитов, кахексия) медиатор септического шока ( высокие концентрации )
Расширение сосудов, гиперемия, отек Увеличение экспрессии молекул адгезии на эндотелии Миграция НФ, моноцитов из крови в ткани Активация фагоцитоза Генерация активных форм кислорода и NO – радикалов МФ Усиление синтеза простагландинов Активация Т-, В-лф, NK
Септический шок Кахексия Хронический воспалительный процесс: рассеянный склероз ревматоидный артрит сахарный диабет 2 типа атеросклероз и инфаркт миокарда ВИЧ-инфекция гепатит С и алкогольный гепатит Старение
Ингибирующий эффект (ФНО ↑↑↑): прямая цитотоксичность разрушение сосудов стимуляция врожденного иммунитета синергизм с противоопухолевыми препаратами при регионарном введении Стимулирующий эффект (малые дозы ФНО): аутокринный фактор роста опухоли ингибиция апоптоза опухолевых клеток васкуляризация опухоли метастазирование
Интерфероны 1 типа (ИФН-α, ИФН-β) – оказывают противовирусные (ингибируют репликацию вирусов) и противоопухолевые эффекты (ингибируют пролиферацию клеток, усиливают цитотоксическое действие NK -клеток) Клетки-продуценты : лимфоидные, дендритные клетки Интерфероны 2 типа - ИФН-γ («иммунный ИФН») Стимулирует активность Т-, В-лф, мон/мф, Нф, НК Стимулирует дифференцировку Тхо в Тх1 Регулирует апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных клеток Клетки-продуценты : Тлф, НК
Дефицит выработки цитокинов (недоношенные дети)
Снижение активности цитокинов (под действием ингибиторов рецепторов цитокинов, аутоантител к цитокинам и др.): СКВ, онкологические заболевания. Карцинома плоскоклеточная
Избыточность выработки цитокинов (РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз) сепсис
Дефект рецепторов цитокинов (тяжелый комбинированный иммунодефицит –ТКИН)
Дисбаланс Th 1/ Th 2 (лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни) дерматомиозит
1.Биоанализ 2.Количественное определение цитокинов с помощью МКА (ИФА, проточная цитометрия) 3.ПЦР
1. Хаитов Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед Вузов.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.- 311 с. 2. Хаитов Р.М. Иммунология. Норма и патология: учеб. для студентов мед Вузов и ун-тов.- М.: Медицина, 2010.- 750 с. 3. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010.- 752 с. 4. Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунололгии: учебник. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.- 640 с. 5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. – 552 с.
