Шабан Ж.Г.
строение, функционирование, эволюцию ИС, способы и механизмы защиты организма от генетически чужеродных веществ с целью сохранения и поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, его биологической индивидуальности
1. Исследование структуры молекул, клеток и органов ИС, особенностей функционирования и развития ИС 2. Изучение роли ИС в возникновении и течении заболеваний 3. Разработка методов и средств иммунодиагностики, иммунотерапии и иммунопрофилактики заболеваний
возникла в конце 19 в. (1881 г.) стала самостоятельной наукой в конце 20 в. Э тапы развития иммунологии 1. Инфекционный - начало изучения иммунитета к инфекциям 1796 г. – Дженнер предложил проводить оспопрививание у людей Пастер – научно обосновал метод Дженнера и сформулировал основной принцип создания живых вакцин (аттенуацию) 2. Клеточно-гуморальный - изучение ИС и механизмов иммунитета Мечников – открыл фагоцитоз, разработал теорию клеточного иммунитета Эрлих – разработал теорию гуморального иммунитета 3. Неинфекционный – открытие групп крови и феномена анафилаксии 1901 г. – Ландштейнер открыл изоантигены эритроцитов человека системы ABO 19 13 г. – Рише открыл феномен анафилаксии 1940 г. – Ландштейнер и Винер открыли резус-фактор 4. Молекулярно-генетический – изучение структуры Ig, механизмов регуляции функций клеток ИС, генетических основ ИО
Иммуноморфологический Иммунохимический Иммунобиологические (серологический, аллергологический) Экспериментальный Молекулярно-генетический
Теоретическая (общая, фундаментальная) изучает иммунитет на клеточном (иммуноморфология) и молекулярном (иммунофизиология) уровнях механизмы управления иммунными процессами (иммуногенетика) эволюцию иммунитета (эволюционная иммунология) Прикладная (частная) инфекционная эпидемиологическая иммунопрофилактика клиническая экологическая трансплантационная иммунология репродукции иммунофармакология психоиммунология иммунопатология ( аллергология, аутоиммунопатология) онкоиммунология иммунобиотехнология иммуногенотерапия
Функции ИС : Стратегическая - реализация генетической программы индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях чужеродного окружения Тактические : защита от «чужого» (инфекции, трансплантата) элиминация модифицированного «своего» (опухолевых, повреждённых, стареющих клеток) регуляция роста и развития клеток и тканей
Представлена лимфоидной тканью Диффузно распределена по организму, некоторые образования находятся в определённых областях Иерархичность (органы, клетки, молекулы в соподчиненном положении) Кооперативность при выполнении функций (ЦНС, ЭС, печень) Интеллектуальность - отличает своё от чужого, распознает образы, надолго запоминает их, быстрее отвечает на их повторное появление Высокая чувствительность Специфичность реагирования Разнообразие реакций и феноменов: неспецифические механизмы защиты (естественный иммунитет) специфические механизмы защиты (иммунный ответ) иммунологическая память иммунологическая толерантность (неотвечаемость на АГ) иммуноопосредованное повреждение (аллергия, аутоиммунитет)
ИММУННАЯ СИСТЕМА ОРГАНЫ КЛЕТКИ МОЛЕКУЛЫ
ОРГАНЫ ИС 1,5-2 кг Центральные - образование и АГнезависимая дифференцировка иммуноцитов Периферические – АГзависимая дифференцировка и пролиферация ИКК – ИО
Ретикулярная ткань
Центральные органы ИС Красный костный мозг (ККМ)- образуются предшественники лимфоцитов Тимус – из костномозговых предшественников происходит антигензависимая дифференцировка Т-л
Строму ККМ образуют: костные пластинки (трабекулы=Т) волокна ретикулярные клетки эндотелиальные клетки сосудов жировые клетки (ЖК) остеобласты и остеокласты Пульпа ККМ - кроветворная ткань,в ней располагаются размножающиеся и дифференцирующиеся элементы эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков В онтогенезе замещается жировой тканью КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ ( ? аналог фабрициевой сумки птиц) Состоит из ретикулярной стромы и пульпы КТ
Центральный орган кроветворения и лимфопоэза, источник всех клеток ИС (10 10 лейкоцитов/день). Предшественница всех клеток ИС – стволовая полипотентная клетка (CD34+) Осуществляет созревание и дифференцировку: - нейтрофилов, эозинофилов, базофилов - моноцитов - ДК - ЕК - В 2 -л
Парный дольчатый орган, состоит из 2 больших долей, расположен в верхнем отделе переднего средостения Начинает функционировать с 6 нед в/у жизни, к рождению его масса – 10-15 г, max размеры (30-40 г) – к началу полового созревания ( 12-14 лет). Абсолютная масса тимуса до периода половой зрелости, а затем . Относительная масса постоянно с момента рождения С возрастом тимус постепенно атрофируется и замещается жировой тканью
Доли делятся на более мелкие дольки, в каждой - корковая и медуллярная зоны Корковая зона (КЗ) - пролиферация и селекция Т-л Медуллярная зона (МЗ) - внутренний (эпителиальный) слой, сюда из КЗ Лф мигрируют перед выходом в кровь и л / сосуды. На границе зон – заключительные этапы селекции.
Клетки тимуса 1. Корковая зона 2. Медуллярная зона 3. Клетки-няньки 4. Тельца Гассаля - уплотнённые и кератинизированные эпителиальные клетки МЗ, секретируют: цитокины (ИЛ1, 3, 6, 7 и КСФ-ГМ ) адресные молекулы для тимоцитов ( LFA3, ICAM1 ) здесь удаляются клетки, подвергшиеся апоптозу 5. ДК (между КЗ и МЗ) 6. Мф 7. Тимоциты 1 2 3 4 5 6 7
М - медуллярная зона К - корковая зона Г - тельца Гассаля ЖТ - жировая ткань Тимус ребёнка старика
Т-лимфопоэз - созревание и дифференцировка Т-л (перестройка (реаранжировка) генов TСR, экспрессия рецепторов) под влиянием медиаторов (тимозин, тимопоэтин, тиморин) Селекция Т-л : отбираются Т-л (С D 4 и С D 8) апоптоз клеток, специфических к собственным АГ Координация ИС
Периферические органы ИС - взаимодействие зрелых неиммунных В- и Т-л с АПК и АГ-зависимая дифференцировка Лф, эффекторные реакции элиминации АГ Селезёнка Л / узлы Лимфоидная ткань : Миндалин Диффузные скопления лимфоидной ткани в слизистых оболочках органов ЖКТ, ДС, МПС - Кожи Периферическая кровь
Селезёнка 1. Краевая зона содержит Мф, ДК, В1-л (отвечающие на Т-независимые АГ) 2. В-зона образована первичными и вторичными фолликулами (как в л / у) 3. Центр размножения 4. Т-зона окружает артериолу, содержит Т-л и ДК 5. Артериола 6. Краевой синус 123456 Крупный капсулированный непарный орган 7х13 см, 80-300 г Не содержит л / сосудов Строма селезёнки - короткие перегородки, трабекулы и ретикулярные клетки Белая пульпа - скопления Лф вокруг артериол (Т- и В-зоны)
Множественные капсулированные периферические лимфоидные органы бобовидной формы, размером 0,5-1,5 см Расположены регионарно-симметрично Дренируют лимфу из всех барьерных тканей
Афферентный сосуд Кортикальный синус Капсула ВЭВ Медуллярная зона Эфферентный сосуд Капсула Кортикальный синус ФДК или ИДК Паракортикальная Т-зона Ретикулярный фибробласт Синус трабекулы Строение лимфатического узла
Афферентный сосуд Кортикальный синус Капсула ВЭВ Медуллярная зона Эфферентный сосуд Капсула Кортикальный синус ФДК или ИДК Паракортикальная Т-зона Ретикулярный фибробласт Синус трабекулы Строение лимфатического узла
Т- и В-зависимые зоны с различным клеточным составом и функциями: Паракортикальная Т-зона - тяжи ткани вокруг ВЭВ граничат с кортикальным синусом, фолликулами и перивенулярными каналами. Здесь ИДК из покровных тканей презентируют АГ Т-л. Кортикальная В-зона разделяется трабекулами на сектора. Функциональная единица В-зоны - фолликул: первичный фолликул образуется нестимулированными В-л и ФДК крупный герминативный центр - содержит активно делящиеся В-л, ФДК, редкие Т-х. После завершения иммуногенеза ГЦ в размерах. Остаточный фолликул называют вторичным. Медуллярная зона - многочисленные синусы, открывающиеся в эфферентный сосуд. Содержит плазмоциты, Мф и Т-клетки памяти.
Адрессины обеспечивают хомминг - возвращение Т-л в регионы, где они проходили A Г - зависимую дифференцировку (кожа, респираторная система, ЖКТ, МПС) Стратегию и тип эффекторного ответа определяет тканевое микроокружение
Миндалины содержат: - В-зоны с первичными и вторичными фолликулами. - Т-зоны, образующиеся вокруг ВЭВ Эпителий в области скопления лимфоидной ткани образует карманы или глубокие щели, облегчая контакт с АГ Вокруг лимфоидных элементов - железистые ткани
Образованы: - многочисленными вторичными фолликулами -структурами, аналогичными краевой зоне белой пульпы селезёнки Пейеровы бляшки (ПБ) тонкого кишечника - овоидные выступающие образования на слизистой нижней части подвздошной кишки 1 2 3 4 5 6 Энтероцит М-клетка - транспортирует АГ с поверхности к лимфоидным клеткам Т-зона В-зона Фолликул Серозная оболочка кишки
Аппендикс с течением жизни подвергается атрофии: Срез аппендикса 10-летнего мальчика Срез аппендикса 36-летнего мужчины
Конститутивная ЛТАБ - по ходу бронхов, развивается по АГ-независимому пути Индуцированная ЛТАБ: - развивается при инфекциях респираторного тракта характеризуется замедленной кинетикой развития замещает конститутивную ЛТАБ типичная структура (Т- и В-зоны) варьирует по выраженности, гиперплазирована при повторных инфекциях заболеваемости
Эпидермис содержит: - кератиноциты (их функции - барьерная и раннего обнаружения) - небольшое количество CD8+ Т-л Дерма содержит: - клетки Лангерганса - тучные клетки - небольшое количество Т-клеток памяти, тропных к коже
Фагоциты: ПЯЛ (н, э, б) и СМФ (моноциты, Мф) Тучные клетки (активированные тканевые базофилы) Дендритные клетки Фибробласты Эндотелиоциты Лимфоциты (естественные киллеры ; В-л; Т-л)
ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ: - нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, ЕК, Мф - плазматические клетки (дифференцируются из В-л) - цитотоксические Т-клетки CD8+ (T-к) - эффекторные Т-клетки воспаления CD4+ ( Т-л, ответственные за ГЗТ) АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ (АПК): - моноциты, Мф, ДК, В-л, эндотелиоциты, фибробласты, кератиноциты КЛЕТКИ ПАМЯТИ: - Т-клетки памяти CD8+, Т-клетки памяти CD4+ - В-клетки памяти,долгоживующие плазматические клетки РЕГУЛЯТОРНЫЕ КЛЕТКИ: - T-индукторы - Т h1, Т h2, Т h3
Постоянно рециркулируют по кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам Распознают « своё-несвоё » по принципу « лиганд-рецептор » Клональная организация КЛОН - группа Лф, коммитированная к определённому АГ. В организме исходно существуют десятки миллионов клонов Т-л и В-л. После встречи с АГ и в результате ИО коммитированный Лф становится праймированным. Непрерывные реаранжировки в геноме в связи с формированием ИО Запоминают о факте встречи с АГ, при повторной встрече с АГ обеспечивают высокоэффективный ответ на него
Время дифференцировки - 10-12 дней В крови - 2-3х10 9 /л, находятся 10 часов В тканях живут 1-3 дня Ферменты (миелопероксидаза, аминопептидаза, ЩФ) 2. Мембранные АГ: - ГКГС I - интегрины β 1 - CD14, 31, 65, 66, 92 Рецепторы: - ТР - для Fc фрагмента IgG II и III - CD32, CD16 - для факторов комплемента - C1, 2, 3 - для хемотаксинов - для гормонов, нейромедиаторов Маркёры
Противомикробная: фагоцитоз 2. Секреторная: - секреция противомикробных веществ - синтез цитокинов и медиаторов (регуляция воспаления ) 3. Цитотоксическая: по механизму АЗКЦ 4. Трофическая: - большинство нейтрофилов не покидают ККМ - остальные проникают в ткани и погибают от апоптоза - 1% выходит в ротовую полость ч / з зубо-дёсневые щели
Небольшие клетки ( 9 мкм) Сегментированное ядро Крупные эозинофильные гранулы Образуются из миелоидных предшественников аналогично нейтрофилам, дифференцируются под влиянием ИЛ5 В крови находятся 30 минут (0,5-2% лейкоцитов крови) В тканях живут 15 дней
Маркёры: 1. Ферменты: - кислая фосфатаза - арилсульфатаза - эластаза - миелопероксидаза 2. Основной белок 3. Рецепторы: - для Fc фрагментов IgG II и IgE II (CD32 и CD23) - для факторов комплемента - для хемокинов Функции: 1. В неклеточный цитолиз крупных паразитов, не подлежащих фагоцитозу 2. Р егуляция аллергического воспаления 3. Анафилаксия
Секретируют биологически активные вещества (гистамин, серотонин и др.) аллергия (ГНТ медиаторного типа) В тканях превращаются в тучные клетки
1. Обработка АГ: - поглощение АГ АПК - расщепление ( процессинг ) АГ ферментами в ЦП клетки - связывание образующихся антигенных пептидов с молекулами ГКГС I или II 2. Презентация (представление) АГ Т-х : транспортировка и выход образовавшегося комплекса АГ(пептид)-АГ ГКГС на поверхность мембраны клетки, где АГ (пептид) распознается рецепторами Лф
Моноциты - крупные (15-25 мкм), ядро неправильной формы Время дифференцировки - 8-10 дней Находятся в крови 1-4 дня (2-8% клеток ПК) мигрируют в ткани Мф Мф крупнее моноцитов, полиморфны, с неправильными очертаниями Всего в организме 10 11 В тканях живут 20 дней-7 мес Развитие опосредовано контактными и гуморальными факторами микроокружения: пролиферацию ИЛ3, ИЛ6, ГМ-КСФ, М-КСФ пролиферацию TGF
резидентные – локализуются в определённых тканях: - купферовские клетки печени – 50% популяции всех Мф - альвеолярные Мф - перитонеальные Мф - глиальные клетки ЦНС - мезангиальные клетки почек - остеокласты - Мф соединительной ткани - Мф лимфоидных органов (селезёнки, л / узлов, тимуса, лимфоидных образований слизистых) - дендритные клетки - клетки Лангерганса подвижные – мобилизуются в очаг воспаления
1.Ферменты: - неспецифическая эстераза - β -галактозидаза - 5-нуклеотидаза - аминопептидаза 2. АГ клеточной поверхности: - ГКГС I и II - и нтегрины β 1 и β 2 - ICAM1,2; CD 31, 45, 40, 80, 86 3. Рецепторы: - для Fc фрагментов IgG - CD64, CD32, CD16 - для компонентов комплемента C1, 2, 3, 4 - для фибрина, гормонов, нейромедиаторов
высокая подвижность обусловлена - структурой цитоскелета - чувствительностью к хемокинам высокая возбудимость: активируются при различных стимулах, включая прилипание к субстрату не имеют собственных рецепторов для распознавания АГ, но фиксация на их поверхности АТ через Fc -рецепторы придает Мф способность к специфическому распознаванию мишеней (АЗКЦ)
1. Фагоцитоз (элиминация апоптических клеток, МИО, иммунных комплексов) 2. Процессинг и презентация АГ Т-л 3. Синтез цитокинов, компонентов комплемента, ферментов, белков плазмы 4. Участие в регуляции ИО
Ветвистые, адгезивные клетки Многочисленные цитоплазматические отростки во много раз площадь мембранной поверхности ДК – зоны взаимодействия с патогенами Диффузно распространены в организме, их много в покровных тканях и лимфоидных органах Продуцируют регуляторные цитокины, определяющие характер и тип ИО (ИЛ12, INF- α ) Основные АПК, более активны, чем Мф в индукции ИО 2 субпопуляции ДК: миелоидные и плазмацитоидные
костномозгового происхождения; образуются из общего миелоидного гемопоэтического предшественника при действии цитокинов (КСФ-ГМ, ИЛ4, ФНО ) и при ↑ внутриклеточного цАМФ ДК слизистых связывают, процессируют и презентируют АГ в комплексе с ГКГС II класса Т-л, тем самым инициируя и стимулируя ИО ДК кожи (клетки Лангерганса) только связывают и процессируют АГ, затем мигрируют в Т-зоны регионарных л / узлов, где превращаются в интердигитальные клетки и с помощью молекул ГКГС презентируют антиген Т-л
Клетки Лангерганса (= белые отростчатые эпидермоциты) Локализация: исчерченный слой эпидермиса Маркёры: АГ ГКГС I и II рецепторы для Fc -фрагмента IgG рецепторы для комплемента маркёры незрелых тимоцитов (С D 1 a ) и Т-хелперов (С D 4) адгезины Функции: 1. Связывают и обрабатывают (процессируют) АГ 2. Не могут презентировать АГ (на поверхности нет костимулирующих молекул CD 80 и CD 86) 3. Для презентации АГ мигрируют в л / узлы и превращаются в интердигитальные клетки л / узлов Интердигитальные клетки л / узлов Локализация: Т-зоны л / у Маркёры: много АГ ГКГС I нет Fc -рецепторов нет рецепторов для комплемента Функция - презентация АГ: не могут связывать и процессировать АГ - эффективно презентируют Т-х антигенный пептид, процессированный на предыдущей стадии развития активация Т-х и секреция цитокинов
лимфоидного происхождения морфологически напоминают плазматические клетки находятся в первичных и вторичных фолликулах л / у, селезёнки экспрессируют TР9 секретируют в больших количествах интерфероны α и β, а также ИЛ4 и ИЛ10, которые переключают дифференцировку Th 0 в Th 2 - не имеют молекул ГКГС II - несут на поверхности комплексы АГ-АТ, презентируют антиген В-л с помощью антительного Fc-рецептора
Стадии дифференцировки: стволовая клетка предшественник Лф предшественник тимоцитов предшественник ЕК ЕК ~ 15% лимфоцитов ПК, большие (12-15 мкм) гранулярные Лф из пула нулевых Лф Накапливаются в тканях: - печень – до 50% всех Лф - лёгкие – 30% - селезёнка – 10%
1. Маркёры распознавания и киллинга: рецептор лиганд - KIR (CD158 a-k,z) ГКГС A,B,C - ILT ГКГС G - CD94 (лектины С-типа) ГКГС Е - NCR, NKG2D ( CD159) стрессовые белки 2. Молекулы адгезии - CD56, CD57 - интегрины β 1 и β 2 - ICAM1,CD44, CD8, CD69 Рецепторы: - для Fc фрагмента IgG 3 ( CD16 ) - для цитокинов (стимулируют ЕК - ИЛ2, ИЛ12, ИЛ18, ИЛ15, ИЛ21, INF- угнетает ЕК - ИЛ3 ) - для компонентов комплемента - C3, 4
ЕКК выделяют белок перфорин ↓ перфорин связывается с мембраной клетки, формирует в ней трансмембранный канал ↓ ч / з трансмембранный канал в клетку впрыскиваются гранзимы ↓ гранзимы активируют каспазы (сериновые протеазы) в клетке ↓ каспазы активируют эндонуклеазы ↓ - фрагментация ДНК (апоптоз клетки-мишени) - лизис клетки-мишени – прямая клеточно-опосредованная цитотоксичность осуществляется за 1-2 часа
1.Противоопухолевый иммунитет (один ЕК может уничтожить до 40 опухолевых клеток) 2. Противовирусный иммунитет 3. Противогрибковый иммунитет 4. Регуляция ИО
Самая многочисленная популяция клеток ИС, разделяется на субпопуляции: - иммунорегуляторные: хелперы и супрессоры - эффекторные: киллеры и эффекторы ГЗТ CD 3 – Т-лимфоциты CD 4 – Т-хелперы ( Th 1 и Th 2 ) Th 1 – активация ЦТЛ Th 2 – активация В-лимфоцитов CD 8 – Т-киллеры/супрессоры Функции: клеточный ИО регуляция Т-зависимого гуморального ИО иммунологическая память ГЗТ
Более гомогенная популяция CD20 Функции: - гуморальный ИО: имеют АГ-распознающий рецептор - IgD, стимулированные В-л (плазмациты) секретируют Ig M, G, A - иммунологическая память - ГНТ
с клетками эндотелия (миграция клеток из сосудов в ткани посредством адгезинов ) с элементами матрикса (миграция в тканях, хемокины ) непосредственно между собой (АПК, Т-л, В-л) дистантно между собой (посредством цитокинов ) межсистемно ( нейро-эндокринная регуляция ИС)
Рецепторы для распознавания микроорганизмов - результат эволюции, закреплены наследственно Относятся к различным семействам биомолекул Широко специфичны Экспрессированы на эпителиоцитах и всех клетках системы врождённого иммунитета При активации - быстрый эффекторный ответ: - уничтожение, лизис, фагоцитоз - индукция воспаления - организация специфического ИО
трансмембранные гликопротеиды на мембранах клеток обнаружено 11 типов T Р на нейтрофилах и Мф значительно экспрессирован ТР1 реагируют на патогенные МИО специфичны к определённым группам МИО, лиганды к T Р – ПГ,тейховые кислоты, ЛПС, полипептиды
TOLL - рецептор Лиганды TР2 ЛПС, липотейхоевая кислота Пептидогликан Липопептиды микоплазм Клеточная стенка дрожжей (зимозан) TР3 Двуцепочечная РНК TР4 ЛПС Липотейхоевая кислота Белок теплового шока TР5 Флагеллин TР6 Полипептиды микоплазм, дрожжей (зимозан) TР9 Бактериальные олигонуклеотиды
Более 70 молекул Ca 2+ - независимых трансмембранных гликопротеинов, сходны с молекулой Ig : имеют хотя бы один консервативный (С) Ig -домен из 70-100 аминокислот; на внеклеточной стороне имеют Ig - подобные повторы; на цитоплазматической стороне имеют разное строение, включаются в клеточную сигнализацию, связываются с цитоскелетом или секретируются Участвуют в неконтакной межклеточной адгезии: - распознавании - воспалении - миграции лейкоцитов ч / з стенки сосудов
Система АГ, обеспечивающая: иммунологическую индивидуальность человека и играет определяющую роль в судьбе трансплантата Каждый класс генов имеет несколько локусов, в каждом локусе - много аллельных вариантов строгая индивидуальность набора АГ у каждого человека (возможно > 400 млн наборов вариантов) межклеточные взаимодействия и генетический контроль ИО 3) регулирование эмбриогенеза
Гены 3 классов ( I, II, III ) короткого плеча 6-й хромосомы кодируют 3 класса АГ, отличных по структуре, экспрессии и функциям
Трансмембранный гликопротеид Одна тяжёлая цепь содержит 3 внеклеточных домена ( α 1, α 2, α 3); между α 1 и α 2 доменами - борозда для пептида Тяжёлая цепь нековалентно связана с молекулой β 2-микроглобулина, он: - узнаёт и связывает пептид - обусловливает транспорт молекул ГКГС I к мембране клетки и их экспрессию Трансмембранный фрагмент Цитоплазматический хвост Цитоплазма Мембрана клетки
Экспрессия: все ядерные клетки Функции: - локусы В, С, А (классические) кодируют трансплантационные АГ - локусы F, G, E кодируют молекулы, участвующие в презентации внутриклеточных АГ CD 8-лимфоцитам
Трансмембранный гликопротеид Две полипептидные цепи α и β связаны нековалентно Пептид-связывающая борозда образуется концевыми фрагментами α 1 и β 1 доменов Внеклеточные части двух доменов ( α 2 и β 2) соединены с трансмембранными частями и цитоплазматическими доменами Цитоплазма α 1 цитоплазма Мембрана клетки цитоплазма
Экспрессия: ИКК, активированный эпителий и эндотелий Функции: локусы DR, DP, DQ (классические) кодируют трансплантационные АГ и молекулы, участвующие в презентации внеклеточных АГ CD 4-лимфоцитам - функция других генов – вспомогательная
2 трансмембранные цепи ( α - и β ) 1 трансмембранная α -цепь, связанная с β 2-микроголбулином)
Расположен между ГКГС I и ГКГС II Включает гены: - кодирующие некоторые белки системы комплемента (С2,С4, B ) - контролирующие активность ферментов цитохрома ( CYP21 ) - теплового шока ( HSP 70) - ФНО ( TNF ) АГ ГКГС III не участвуют в презентации АГ
Наличие определённых АГ ГКГС (особенно локусов А, В и DR ) обусловливает предрасположенность к аллергии, аутоиммунным заболеваниям, инфекциям: - анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) - В27 - СКВ - B8 - псориаз - C6 - врождённые аномалии сердца - A2 - рассеянный склероз - DR2
Гликопротеины Известно 250 С D антигенов, обозначаемых буквами CD и цифрами (С D1 и т. д.) Некоторые CD -антигены - маркёры определённых типов клеток Нoменклатура CD позволяет идентифицировать клетки по происхождению, стадии дифференцировки, функциональному состоянию Проводят сигнал в ЦП клетки, что приводит к ее активации, супрессии или апоптозу Обеспечивают взаимодействие между клетками, с цитокинами, комплементом, молекулами гормонов
Кластер дифференцировки Клетки CD34, CD10 Лимфоидная стволовая клетка CD3 T-л CD4 Т-индуктор/Т-хелпер CD8 Цитотоксический Т-л CD19, CD20,CD72 и др. B-л CD16, CD56 ЕК CD14, CD64 Моноцит/ Мф CD44 - о пределяют хомминг - сродство циркулирующих Лф к лимфоидным органам; реагируют с гиалуронатами эндотелия посткапилярных венул Циркулирующие Лф
Постоянно экспрессированы на мембранах лейкоцитов, эндотелиоцитов, эпителиоцитов или формируются в процессе ИО Основа реагирования – прилипание за счет сил физико-химических взаимодействий Обеспечивают прямые контакты между клетками ИС и лигандами; молекулы ICAM (intercellular adhesion molecules) ICAM-1, ICAM-2, LFA-3, VCAM-1 Играют ключевую роль в проникновении клеток ИС в ткани
Высокомолекулярные гликопротеины Эскпрессированы на мембранах эндотелиоцитов Во внеклеточной части содержат многочисленные углеводные цепочки, ковалентно связанные с центральным протеином Лиганд для муцинов – селектины
Ca 2+ - зависимы; экспрессированы на активированных: - тромбоцитах (CD62P) - эндотелии ( CD62E) - лейкоцитах (CD62L) Имеют внешний, трансмембранный и цитоплазматический домены Взаимодействуют с муцинами эндотелия сосудов Обеспечивают связь между клетками крови и эндотелием: остановку клеток и начальный этап миграции клеток ч / з эндотелий сосудов – «роллинг-эффект»(эффект качения) Домен рецептора эпидермального фактора роста Лектиновый домен Комплемент-регулирующий домен (фактор Н)
Ca 2+ или Mg 2+ - зависимы (3-4 связывающих ионы домена на - цепи) ; экспрессированы в очень высоких концентрациях: на мембранах Т-л, моноцитов, Мф, ДК, нейтрофилов на компонентах внеклеточного матрикса Трансмембранные гетеродимеры – 2 цепи ( и β ) связаны с матриксом 14 типов - цепей и 9 типов β - цепей образуют 20 разных гетеродимеров 3 основных семейства (по β - цепям): - β 1 - связь с внеклеточным матриксом (фибронектином, коллагеном) - β 2 - адгезия к эндотелию сосудов или между собой - β 3 - склеивание лейкоцитов и тромбоцитов Имеют внешний, трансмембранный и цитоплазматический домены
СИГНАЛ ИЗ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ: внешний домен интегрина связывается с лигандом изменение конформации цитоплазматического домена взаимодействие цитоскелета и сигнальных молекул, экспрессия генов МОЛЕКУЛЯРНЫЙ СИГНАЛ ИЗ КЛЕТКИ изменение конформации цитоплазматического домена изменение конформации внеклеточного лигандсвязывающего участка сродства к лиганду
Трансмембранные гликопротеины; на внешней стороне имеют 5 повторов, ( 3 из них связывают Ca 2+, без Ca 2+ - протеолиз); на цитоплазматической стороне взаимодействуют с белками катенинами и связывают актин Тканеспецифические адгезины, обеспечивают адгезию между клетками одного типа; обуславливают целостность тканей 3 типа: E- кадгерин ( эпителий) N- кадгерин (нейрон) P - кадгерины (плацента) На ИКК не обнаружены
По типу кадгерина По количеству кадгерина
Группа низкомолекулярных (5-50 кДа) гормоноподобных растворимых биоактивных полипептидов или белков Быстро синтезируются после стимуляции, секретируются активированными клетками ИС (монокины, лимфокины) Большинство цитокинов не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и ИО Активны в очень низких концентрациях (10 -11 ) Регуляторы межклеточных взаимодействий иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем Обладают эффекторными свойствами – факторы роста, активации, дифференцировки, прролиферации клеток Синтез цитокинов прекращается за счёт различных механизмов ауторегуляции
Один и тот же цитокин может продуцироваться различными клетками в разных органах Плейотропность биологического действия ( =полифункциональная активность ) : один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней Эстафетный: действие цитокина на клетку индуцирует цитокиновый каскад (синтез ею других цитокинов ) Взаимозаменяемость биологического действия (= перекрывающиеся функции ) : разные цитокины могут вызывать один и тот же биологический эффект или обладать похожей активностью
Интракринный — внутри клетки-продуцента Аутокринный — на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин Паракринный — на клетки, расположенные около клетки-продуцента (в очаге воспаления или в лимфоидном органе) Эндокринный — дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в циркуляцию (напоминает действие гормонов)
Взаимодействие цитокинов с рецепторами клеток (трансмембранными белками) ↓ возникновение сигнала ↓ передача сигнала в ядро ч / з внутриклеточную систему ферментов ( киназы ) и медиаторов ↓ активация соответствующих генов в ядре ↓ регуляция ИС продуктами генов
медиаторы воспаления: ФНО α, INF α, INF β, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ12 факторы роста и дифференцировки: ИЛ3, ИЛ7, ИЛ11, КСФ-М, КСМ-ГМ регуляторы: - активации, пролиферации и дифференцировки Лф: ИЛ4, ИЛ13, ИЛ2, TGF- β - иммунного воспаления: INF , ЛТ, ИЛ5, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12
более 30 (от ИЛ1 до ИЛ30) гликопротеиды продуцируются АГ-стимулированными клетками: Мф, Т-л, нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, эндотелиоцитами обеспечивают взаимодействия между клетками ИС
30
Низкомолекулярные белки С интезируются: неспецифическими клетками под влиянием: - микроорганизмов ( белки, 2цРНК, бактерии и бактериальные продукты) - синтетических полимеров ( полианионов ) 2) или Т-л, стимулированными АГ Регуляторы межклеточных взаимодействий
ФНО- α ( кахексин ) секретируется моноцитами, Т-л, В-л. Эффекты: - лихорадка и синдром септического шока - повреждение клеток, в т. ч. опухлевых - кахексия (в больших концентрациях) - активация Т-л и В-л - индукция продукции ИЛ1 и ИЛ6, экспрессии молекул ГКГС ФНО- β ( лимфотоксин ) секретируется Т-л и В-л. Эффекты: - индукция апоптоза клеток-мишеней
Продуцируется многими типами клеток (В-л, Т-л, моноциты) Иммуносупрессор, ИО, когда теряется его необходимость: рост и активность Т-л, Мф, В-л, нейтрофилов, ЕК
Продуцируются: стромальными клетками кроветворных и лимфоидных органов моноцитами Т-л В-л Типы КСФ по специфичности: рост, дифференцировку и активацию: - гранулоцитов (КСФ-Г) - моноцитов (КСФ-М) - гранулоцитов и моноцитов (КСМ-ГМ) Стимулируют образование колоний миелоидных и моноцитарных клеток в ККМ
Низкомолекулярные полипептиды ( > 50) Продуценты: - гранулоциты - моноциты - Лф - тромбоциты - фибробласты - эпителиоциты Индукторы их синтеза: - цитокины (ИЛ1, ИЛ6) - повреждения
Участвуют в развитии клеточной фазы воспаления: связываются с элементами межклеточного матрикса, формируя градиент концентрации и обеспечивая направленное движение ИКК по градиенту концентрации Привлекают из крови в очаг повреждения / воспаления определённые ИКК: - которые избирательно экспрессируют рецепторы для хемокинов - обратимо связываются с клеточными рецепторами, вызывают активацию и изменение цитоскелета клеток Роль при аллергии, инфекции, аутоиммунных заболеваниях, опухолевом росте
1 этап – качение. Под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы селектинов. Они тормозят движение лейкоцита, приближают его к эндотелию и он начинает «катиться» по его поверхности. 2 этап – адгезия. По мере приближения к очагу воспаления под влиянием хемокинов лейкоциты прилипают к эндотелию (распластываются). 3 этап – экстравазация. С помощью интегринов лейкоциты проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань, где формируется воспалительный очаг.
Просвет сосуда III этап II этап I этап Эндотелий Очаг воспаления
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
