Выполнили: Джопуа И.Д., Тания Р.В. Группа: МЛ-508 ФГАОУ ВО «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ» МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ Москва, 2017
Гипопитуитаризм (ГП) [код по МКБ Е23.0] - эндокринное заболевание, обусловленное полным или частичным снижением секреции одного или более гормонов аденогипофиза. В рамках ГП наиболее часто встречается дефицит соматотропного гормона (СТГ), который может быть изолированным или сочетаться с недостаточностями других тропных гормонов. Заболеваемость, по данным разных авторов, варьирует от 1:5000 до 1:30000 населения. У мальчиков диагностируется в 8-10 раз чаще, чем у девочек.
2. Идиопатический дефицит СТГ-РГ. 3. Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы : 1) Патология срединной трубки : - а нэнцефалия ; - г олопрозэнцефалия ; - с епто-оптическая дисплазия. 2) Дисгенез гипофиза: - врожденная аплазия гипофиза; - врожденная гипоплазия гипофиза; - эктопия гипофиза. 1. Наследственный и золированный дефицит С ТГ. А. Мутации гена гормона роста (GH-1) 1) Тип IA: Делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования (Illig- тип СТГ- дефицита ). 2) Тип IБ: Аутосомно-рецессивный тип наследования. 3) Тип II: Аутосомно-доминантный тип наследования. 4) Тип III: Х- связанная рецессивная форма наследования. Б. Мутации гена рецептора к СТГ- Рилизинг - гормону (GHRH-R) Множественный дефицит гормонов аденогипофиза 1) Мутации гена P1T – 1 2) Мутации гена PROP1
Ген Локализация гена Дефицит гормонов Размеры гипофиза Сочетанная патология Эффект терапии ГР POU1F1 (PIT-1) 3p11 СТГ / Прл / ТТГ Гипоплазия/норма - + PROP1 5q СТГ / Прл / ТТГ / ЛГ, ФСГ / ± АКТГ Гипоплазия/норма/гиперплазия - + HESX-1 3p21.2 СТГ / Прл /ТТГ / ЛГ, ФСГ / АКТГ Гипоплазия Септо-оптическая дисплазия + LHX-3 9q34 СТГ / Прл / ТТГ / ЛГ, ФСГ Гипоплазия/гиперплазия Ограниченная ротация шеи, не связанная с патологией шейного отдела позвоночника + LHX-4 СТГ / ТТГ / АКТГ Гипоплазия Синдром разрыва гипофизарной ножки, сфеноидальные аномалии + Pitx2 СТГ / Прл /ТТГ / ЛГ, ФСГ / АКТГ Гипоплазия Синдром Ригера +
Ген Тип наследования Молекулярный дефект Проявления ДГР Эндогенный СТГ Эффект терапии ГР GH 1 Тип IA (ИДГР IA) Аутосомно - рецесссивный Делеции или мутации GH-1 ( грубые дефекты ) Выраженная постнатальная задержка роста. Тяжелейшая недостаточность СТГ Синтез СТГ не происходит. Стимулированные уровни СТГ не определяемы Повышенный риск (в 50%) образования высокого титра антител к экзогенному ГР Тип IВ (ИДГР IВ) Аутосомно - рецесссивный Мутации или небольшие делеции GH-1; мутации GHRH-R Недостаточность СТГ менее выражена, чем при ИДГР IA. Синтез молекулы СТГ происходит, однако она неполноценная. + Тип II (ИДГР II) Аутосомно - доминантный ( один из родителей болен ) Мутации сплайсинга, миссенс-мутации GH-1 Проявления схожи с ИДГР IВ. Стимулированные уровни СТГ низкие ++ Тип III (ИДГР III) Х- сцепленный М утации или делеции на длинном плече Х хромосомы (Xq21.3- q22) Сочетается с гипо -g- глобулинемией Стимулированные уровни СТГ низкие + GHRH-R Аутосомно - рецесссивный Мутации Дефицит роста при рождении. Выраженная постнатальная задержка роста. Микроцефалия. Стимулированные уровни СТГ низкие +
1. Опухоли гипоталамуса и гипофиза : - к раниофарингиома ; - га мартома ; - н ейрофиброма ; - г ерминома ; - ад енома гипофиза. 2. Опухоли других отделов мозга ( гл иома зрительного перекреста ). 3. Травмы : - ч ерепно-мозговая травма; - х ирургическое повреждение гипофизарной нож ки 4. Инфекции : - в ирусный, бактериальный энцефалит и менингит; - н еспецифический гипофизит. 5. Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, симптом « пустого турецкого седла » 6. Сосудистая патология : - а невризмы сосудов гипофиза ; - и нфаркт гипофиза. 7. Облучение головы и шеи : л йкемия, медуллобластома, ретинобластома ; д ругие опухоли головы и шеи ; о бщее облучение всего тела ( например, при пересадке костного мозга ). 8. Токсические последствия химиотерапии 9. Инфильтративные болезни - Гистиоцитоз; - Саркоидоз.
Недостаточность гормона роста Снижение синтеза инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ 1) Задержка роста скелета, мышц, внутренних органов Снижается утилизация глюкозы, липолиз, глюконеогенез С нижение функции щитовидной железы, надпочечников, гонад
Основными клиническими чертами соматотропной недостаточности являются : постнатальное отставание в росте ( рост ниже 3-й перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (< -2.0 SDS) от популяционной средней для соответствующего хронологического возраста и пола ); прогрессирующее замедление темпов роста.
К оэффициент стандартного отклонения - интегральный показатель, применяемый для оценки соответствия индивидуального роста ребенка референсным для соответствующего возраста и пола данным. SDSроста = (х – Х)/ SD, где х – рост ребенка, Х – средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD – стандартное отклонение роста для данного хронологического возраста и пола. SDS = -2 соответствует 3-ей перцентили, SDS = 0 соответствует 50-ой перцентили, SDS = +2 соответствует 97-ей перцентили.
Перцентильные таблицы рост/возраст и вес/возраст
Постнатальный рост детей с ГП различается в зависимости от этиологии заболевания. При заболевании вследствие генетических дефектов, отставание в росте наблюдается уже в первые месяцы жизни. Повреждения в гипоталамо - гипофизарной области, возникшие во время родов, манифестируют несколько позднее, как правило проявляются отставанием в росте с 3-4 лет. Задержка роста вследствие приобретенных причин наблюдается позднее, обычно после 5-7 лет. Для оценки генетического компонента рассчитывается « целевой » рост (ЦР): ЦР для мальчиков = ( рост отца + рост матери + 13см) / 2 ± 7см ЦР для девочек = (рост отца + рост матери – 13см) / 2 ± 7см
Р ост стоя ( см ) – рост сидя ( см ) = N. К = рост сидя / N. Cредний коэффициент «верхний сегмент/нижний сегмент» ( Kaplan S., 1989). Возраст Мальчики Девочки Возраст Мальчики Девочки 0.5 – 1.4 1,81 1,86 9.5 – 10.4 1,12 1,11 1.5 - 2.4 1,61 1,8 10.5 – 11.4 1,1 1,08 2.5 – 3.4 1,47 1,44 11.5 – 12.4 1,07 1,07 3.5 – 4.4 1,36 1,36 12.5 – 13.4 1,0 6 1,07 4.5 – 5.4 1,3 1,29 13.5 – 14.4 1,04 1,09 5.5 – 5.4 1,25 1,24 14.5 – 15.4 1,05 1,1 6.5 – 7.4 1,2 1,21 15.5 – 16.4 1,07 1,12 7.5 – 8.4 1,16 1,16 16.5 – 17.4 1,08 1,12 8. 5 – 9.4 1,13 1,14 17.5 – 18.4 1,09 1,12
Оценка костного возраста проводится с помощью ренгенографии левой кисти с лучезапястным суставом у детей или рентгенографии колена и стопы у новорожденных. Костный возраст обычно определяют по методу Greulich-Pyle с помощью радиологического атласа ( Greulich W.W., Pyle S.I., 1959) или по методу Tanner, Whitehouse (TW2) ( Tanner J.M.m 1983). Рентгенограммы кисти детей различного возраста: а) мальчик в возрасте 4 лет; б) мальчик в возрасте 12 лет; в) мальчик 4 лет: задержка появления точек окостенения
Выраженная низкорослость (рост ниже 3-й перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (< -2.0 SDS) от популяционной средней для данного хронологического возраста и пола; рост более чем на 1,5 SD ) Постнатальное отставание в росте Прогрессирующее замедление роста (скорость роста более чем на 1 SD ниже (при хронологическом фозрасте > 1 года) для данного хронологического возраста и пола; или снижение SD роста составляет более 0,5 в течение 1 года у ребенка старше 2 лет Пропорциональное телосложение Мелкие черты лица («кукольное лицо», лицо «херувима») в сочетании с крупным нависающим лбом Характерны ранние постнатальные симптомы врожденного СТГ- дефицита: гипогликемии натощак, часто выраженная (< 3 ммоль/л), длительная желтуха, неонатальный холестаз Позднее закрытие большого родничка Задержка костного созревания Позднее прорезывание зубов, запоздалая смена зубов. Задержка спонтанного пубертата при ИДГР
Как правило, интеллектуальное развитие детей с ГП заметно не страдает. Вместе с тем, возможны специфические когнитивные расстройства. Характерными поведенческими особенностями являются: повышенная потребность в родительской опеке трудности при общении со сверстниками сниженная самооценка инфантильная оценка окружающего мира Нарушения психосоциальной адаптации при низкорослости усиливаются с возрастом, достигая максимума в пубертатном возрасте.
Время СТГ, нг/мл ЧСС уд/мин АД, мм рт.ст. 0 мин 30 мин 60 мин 90 мин 120 мин 150 мин Стимуляионная проба с Клофелином: Стимуляционная проба с Инсулином Время СТГ, нг/мл Кортизол, нмоль/л Глюкоза в крови, ммоль/л 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин
Инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИФР-1). При диагностике дефицита СТГ концентрация определяемого ИФР-1 используется в совокупности с результатами СТГ- стимуляционных проб. Исследование кариотипа. У всех девочек с низкорослостью (рост < -2.0 SDS), независимо от возраста, наличия или отсутствия клинической симптоматики синдрома Шерешевского- Тернера, должен быть исследован кариотип. Молекулярно-генетическое исследование. При молекулярно-генетическом исследовании проводится исследование генов, ассоциированных с формированием гипоталамо-гипофизарной оси, развитием передней доли гипофиза, генов, регулирующих синтез и секрецию гормона роста. У пациентов с ИДГР – GH-1 (5 экзонов ), GHRH-R (13 экзонов ); у пациентов с МДГА - HESX-1 (4 экзона ), LHX-3 (6 экзонов ), PROP-1 (3 экзона ) и POU1F-1 (PIT-1; 6 экзонов ).
МРТ головного мозга. МРТ должна быть проведена любому ребенку с подозрением на соматотропную недостаточность. При исследовании гипофиза оцениваются: • размеры гипофиза (высота, продольный и поперечный размер); • общий объем гипофиза; • анатомия гипофизарной ножки; • состояние зрительной хиазмы; • положение нейрогипофиза. Классическая «триада» признаков: гипоплазии аденогипофиза, гипоплазии (аплазии) ножки гипофиза, эктопии нейрогипофиза.
Вид ДГР Клинические признаки Лабораторные данные Степень низкорослости Скорость роста Темпы окостенения Стимулированный уровень ГР, нг /мл Абсолютный Полный < - КСО < 5-го центиля < -2 КСО < 7 Частичный От -2 до -3 КСО < 25-го центиля КВ*/ПВ**<0,9 7,0-10,0 Относительный ДГР (нанизм Ларона ) < -3 КСО < 5-го центиля < -2 КСО >> 10 * Костный возраст ** Календарный возраст
Заместительная терапия гормоном роста: 0,033 мг/кг в сут. Около 5% больных рефрактерны к лечению. Возможно использование препаратов ИФР-1
При рано начатом лечении (до 5-7 лет) — дети достигают среднего роста 165-170 см. При начале лечения после 10-12 лет — не удается достичь социально приемлемого роста.
