I. Препараты инсулина II. Синтетические противодиабетические средства
Препараты инсулина Инсулин – полипептидный гормон, продуцируемый бета-клетками поджелудочной железы
Получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота (говяжий) свиней (свиной) – С (Р) Методом генной инженерии (инсулин человека) – Ч (НМ) Синтетическим путем с помощью ферментативной замены в свином инсулине
В результате недостаточной очистки в говяжьем или свином инсулине могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, белки, соматостатин), которые вызывают побочные реакции Протамин-цинк-инсулин для инъекций, инсулин для инъекций, суспензия цинк инсулин кристалическая для инъекций сняты с производства
Из тканей животных Традиционные Монопиковые инсулины – очищены хроматографически с выделением пика инсулина МП (МР), есть проинсулин Монокомпонентные инсулины – высокоочищенные МК (МС)
Кристаллизированные препараты инсулина человека Ген инсулина человека встраивается в ДНК E. Coli и бактерии вырабатывают инсулин Или в пекарские дрожжи Преимущество – минимальный процент иммунных реакций
Определяется биологическим путем на кроликах С помощью электрофореза С помощью хроматографии Дозируется в ЕД или ИЕ Выпускается во флаконах, шприц-тюбиках
Короткого действия Актрапид МС Актрапид НМ Илетин Р Хумулин Р Инсуман Рапид Хумалог Вводятся п/к, в/м, в/в Начало действия через 15-30 мин. Максимум 2 часа Продолжительность 4-6 часов
Позволяет моделировать инсулинемию, близкую к физиологической ЛизПро-Хумалог – получен путем перестановки аминокислот пролина и лизина в инсулине человека Обеспесивает более быстрое всасывание и физиологическую продолжительность действия Является аналогом инсулина ультракороткого действия
Средней продолжительности действия Монотард НМ Хумулин Л Хумулин Н Протофан НМ Инсуман Базал Вводятся п/к, в/м Начало действия через 1 час Максимум 3-12 часов Продолжительность 12-18 часов
Являются смешанными – входит 30% суспензии аморфного и 70% кристаллического инсулина Имеют 2 пика действия: 1/3 часть от введенной дозы действует в первые 10-12 часов, 2/3 – уже ночью Кроме инсулина могут содержать цинк, который обеспечивает пролонгацию действия
Содержащие цинк инсулины нельзя смешивать в одном шприце с инсулинами короткого действия Могут содержать протамин Хагедорна (на одну молекулу протамина 6 молекул инсулина) Не используются при коме, не вводятся в/в
Длительного действия Ультратард Хумулин ультраленте Вводятся п/к, в/м Начало действия через 3-8 часов Максимум 6-24 часов Продолжительность 24-28 часов
Готовые смеси инсулина короткого действия и инсулина пролонгированного действия (микстард, хумулин) разных профилей 1, 2, 3, 4, 5
Могут выпускаться в шприц-ручках (точность дозировки, простота применения)
Взаимодействует с рецепторами на мембране клеток (печень, мышцы, жировая ткань) Изменяется конформация клеточной мембраны и ток ионов через нее Активируется система фосфатидил инозитола Комплекс инсулина с рецептором проникает внутрь клетки
В клетке комплекс распадается Инсулин инактивируется под действием ферментов лизосом в течение 30 минут Рецептор возвращается на поверхность мембраны
Очень быстрые (сек) – увеличение мембранного транспорта глюкозы в клетку и нормализация поляризации мембраны за счет вхождения калия в клетку Быстрые (мин) – стимуляция гексогеназы, гликогенсинтетазы, торможение глюкозо-6-фосфатазы, уменьшение распада гликогена, липидов В результате в плазме снижается содержание глюкозы, а в тканях увеличивается содержание гликогена
Медленные (час) – поглощение аминокислот клетками, стимуляция синтеза белка, торможение протеолитических систем Очень медленные (до суток) – митогенез и размножение клеток, стимуляция синтеза РНК и ДНК (анаболический эффект)
Лечение больных сахарным диабетом (инсулин-зависимый и инсулин-независимый тяжелые формы) Короткого действия: диабетическая кома, поляризующая смесь, в качестве анаболического средства – гипотрофия, анорексия, фурункулез, тиреотоксикоз, хронический гепатит (4-8 ЕД в сутки)
Гипогликемия Аллергия Иммунная резистентность Липодистрофия в месте введения Увеличение массы тела Отеки Преходящие нарушения рефракции
Синтетические гипогликемические средства
I. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины Производные D- фенилаланина (глиниды) II. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани Бигуаниды
III. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (глитазоны) Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (гликомодуляторы) Ингибиторы альфа-глюкозидазы
Производные сульфонилмочевины Средней продолжительности действия (8-24 ч.) или I поколение Бутамид (толбутамид, ориназ) Карбутамид (букарбан, оранил, надизан) Толазамид (толиназ) Ацетогексамид (димелор)
Производные сульфонилмочевины Длительного действия (24-60 ч.) или II поколение Хлорпропамид (диабарил, орадиан) Глибенкламид (глибутид, манинил) Глипизид (глибнез, минидиаб) Гликлазид (предиан, диамикрон) Гликвидон (глюренорм) Глимепирид (амарил)
Высокая активность Менее токсичны Большинство уменьшают агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки Уменьшают содержание в крови холестерина
Стимулируют выделение инсулина β -клетками островкового аппарата (блок АТФ-зависимых К-каналов => открываются потенциалзависимые Са-каналы => увеличивается внутриклеточное содержание Са) Повышают чувствительность β -клеток к глюкозе Подавляют секрецию глюкагона
Увеличивают плотность инсулиновых рецепторов Замедляют метаболизм инсулина в печени Повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные)
Назначаются внутрь за 30 мин до еды Быстро и полно абсорбируются из пищеварительного тракта Связываются с белками плазмы на 70-99% Метаболизируются в печени Выделяются в основном почками (10-30% в неизмененном виде), частично – с желчью
Назначаются: I поколение – 3 раза в день, II поколение – 1-2 раза вдень Повышают аппетит Проникают через плацентарный барьер Могут блокировать К-каналы кардиомиоцитов и ангиоцитов Комбинируют с инсулином, бигуанидами, акарбозой
Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) – составляет 80% от общего числа больных Как правило это - больные старше 35 лет с нетяжелыми формами диабета без кетоацидоза При длительном применении развивается резистентность
Диспепсия (не часто) – после еды Аллергия Лейкопения, тромбоцитопения Отеки (хлорпропамид), остальные – мочегонное действие Гипогликемия (хлорпропамд, II поколение)
Антабусное действие Повышение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний Холестатическая желтуха Увеличение массы тела
Бутамид (Толбутамид, Растинон) Скорость развития эффекта 3-5 ч. Продолжительность действия 12 ч. Побочные эффекты: может нарушать поглощение йода щитовидной железой Хлорпропамид (Диабарил, Орадиан) Скорость развития эффекта 3-5 часов Продолжительность действия 24-72 часов
Глибенкламид (Манинил Скорость развития эффекта 3-5 ч. Продолжительность действия 12-24 ч. Обладает гиполипидемическим и антитромбогенным эффектами Глипизид (Антидиаб, Минидиаб) Скорость развития эффекта 1-3 часов Продолжительность действия 10-24 часов
Гликлазид (Диабетон) Снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов Скорость развития эффекта 4 ч. Продолжительность действия 24 ч.
Производные D- фенилаланина (глиниды) Натеглинид (Старликс) Репаглинид Короткий латентный период Продолжительность действия не более 30 минут Применение – для подавления гипергликемии после приема пищи
II. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани Бигуаниды Буформин Метформин (Сиофор) Механизм действия – подавляет глюконеогенез в печени, усиливает поглощение глюкозы клетками мышечной и жировой ткани, задерживает всасывание углеводов в кишечнике
Возрастает образование лактата и пирувата Ингибируют липогенез Анорексигенное действие Активируют фибринолиз Эффективны, если вырабатывается инсулин Глибомет – Глибенкламид + Метформин
Монотерапия только при легкой форме СД, больные с ожирением, с резистентностю к производным сульфанилмочевины, синдром Х Выделяется почками в неизменном виде Назначают во время или после еды 2-3 раза в день Побочные эффекты: тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея, молочнокислый ацидоз, фотосенсибилизация, холестаз, лейкопения, нарушение функции печени 3% больных не переносят препараты
взаимодействуют с ядерными рецепторами, повышается транскрипция инсулин-чувствительных генов, снижается резистентность к инсулину Повышают захват глюкозы тканями Снижают глюконеогенез
Применение приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний Применение – недостаточная продукция эндогенного инсулина, развитие резистентности к инсулину Монотерапия и в сочетании с другими препаратами
Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы α – глюкозидазы ) Акарбоза ( Глюкобай ) Механизм действия – ингибирует кишечный фермент α – глюкозидазу => задерживает всасывание большинства углеводов Побочные эффекты: метеоризм, диарея, боли в животе Применение – сахарный диабет II типа
