Центральный орган – тимус Клетки – Т-лимфоциты (Т-клетки) Т-цитотоксические=Т-киллеры (уничтожают клетки организма, зараженные вирусами, бактериями, т.е. внутриклеточными патогенами) Т-хелперы (вырабатывают цитокины, регулирующие формирование различных вариантов иммунного ответа) Т-клетки распознают не свободный антиген, а антигенный пептид ( эпитоп ), встроенный в HLA- молекулы и презентированный АПК
Убедительно показана при изучении заболевания, получившего название "синдром ДиДжорджи ( DiGeorge )", при котором генетически детерминированное недоразвитие этого органа приводит к отсутствию одной из популяций лимфоцитов - Т-лимфоцитов. У детей с таким врожденным иммунодефицитом проявлялась повышенная чувствительность к вирусным, грибковым и некоторым бактериальным инфекциям
Располагается за грудиной Строение: Капсула Корковое вещество Мозговое вещество Клеточный состав Тимоциты (предшественники Т-лимфоцитов) Клетки микроокружения, создающие условия для селекции и созревания Т-лимфоцитов
Клеточное Эпителиальные клетки Секреторные (продуцируют IL-7 и др. цитокины, а также пептиды и гормоны тимуса) Ретикулярные (поддерживающие) Клетки-няньки Дендритные клетки Макрофаги Молекулярное Тимопоэтин Тимулин Тимозины участвуют в селекции тимоцитов Гормоны тимуса (действуют не только в тимусе, но и на периферии)
Ключевым структурным и функциональным элементом иммунной системы является лимфоцит. Морфологически – это округлые клетки диаметром 7-9 микрон с плотным ядром и узким ободком цитоплазмы. Наиболее характерной чертой этой популяции является способность распознавать собственные и чужеродные антигены. Лимфоцит – носитель рецептора для антигена, в случае контакта с которым происходит активация, пролиферация и дифференцировка в эффекторные или регуляторные участники иммунных процессов
Разновидность лимфоцитов, основные этапы развития которых проходят в тимусе, что и определило их название (тимусзависимые, или Т-лимфоциты). Для них характерно участие в реализации иммунного ответа в качестве исполнительных и регуляторных клеток
Включает:
- Процессинг начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой. - Затем происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов. - После этого в цитоплазме АПК каждый вычлененный фрагмент соединяется с молекулой МНС и образуется « процессированный антиген» – так называется комплекс [ эпитоп + МНС ]. - Представление комплекса HLA -11+пептид Т-лимфоциту
Общий маркер для всех разновидностей этих Т-лимфоцитов, отсутствующий у других к леток, — молекулярный комплекс TCR–CD3- включает антигенраспознающий димер TCR и вспомогательный молекулярный комплекс CD3. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации запуску иммунного ответа
Рецептор CD3 CD4 (у Т-хелперов) CD8 (у Т-цитотоксических) CD28 CD40L CD25 В тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т-клеточные рецепторы и поверхностные маркеры опосредующие их взаимодействие с антигенпредставляющими клетками Т-лимфоциты несут на своей поверхности маркеры – антигены, которые объединены в кластеры дифференцировки (CD)
Стадии Локализация Маркеры ПСК полипотентная В костном мозге CD4 – CD8 – ЛСК лимфоидная Миграция в тимус Про-Т Пре-Т Незрелый Т Кора тимуса CD4 + CD8 + Зрелый Т Мозговой слой тимуса CD4 + CD8 – или CD4 – CD8 + Тимоцит последовательно получает сигналы: изменения поверхностного фенотипа, перестройки генов для приобретения Т-лимфоцитами специфичностей рецепторов
Позитивная и негативная селекция Т-лимфоцитов в тимусе: а – Т-лимфоцит, способный с помощью своего рецептора распознать собственные антигены тканевой совместимости (1), экспрессированные на эпителиальных клетках тимуса (ЭКТ), проходит позитивную селекцию и вступает в дальнейшее развитие; б – Т-лимфоцит, неспособный распознать собственные антигены тканевой совместимости (1) на поверхности ЭКТ, не проходит позитивную селекцию и получает сигнал запрограммированной смерти – апоптоза; в – Т-лимфоцит, способный распознать пептидные фрагменты аутоантигенов (3) на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК) в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости (1), на этапе негативной селекции получает сигнал запрограммированной смерти – апоптоза. 2 – пептидные фрагменты чужеродных антигенов в комплексе с 1. рецептор Т-клеток Позитивная и негативная селекция тимоцитов в тимусе
Позитивная селекция – сохранение тимоцитов, распознающих собственные молекулы МНС Негативная селекция – уничтожение тимоцитов, распознающих собственные антигенные пептиды в комплексе с МНС - молекулами (чтобы предотвратить возможность аутоиммунных реакций) В результате выживают и превращаются в зрелые Т-клетки только 2-5% тимоцитов
В тимусе идет пролиферация тимоцитов, ежедневный прирост количества тимоцитов составляет 20–25% (зеленый цвет). Из них только 2–5% ежедневно покидают тимус в виде зрелых Т-лимфоцитов (красный цвет), а 95–98% погибают в тимусе (серый цвет)
Вышедшие из тимуса зрелые Т-клетки называют наивными, так как они еще не встречались с антигеном После встречи с антигеном начинается АГ-зависимый этап развития Т-лимфоцитов
Т-хелперы 1 (Th1) — преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя Т-киллеры; основной выделяемый цитокин — интерферон -гамма Т-хелперы 2 (Th2) — активируют В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа; продуцируют интерлейкины 4, 5 и 13; Выделяют несколько подтипов Т-хелперов: Т-хелперы 0 (Th0) — «наивные», недифференцированные Т-хелперы
Для их развития требу e тся IL-12, выделяемый дендритными клетками Th1 вырабатывают IFN γ, IL-2 и др. цитокины, стимулирующие макрофаги и Т-цитотоксические клетки Значение Th1: стимуляция защиты от внутриклеточных патогенов: Микобактерий – возбудителей туберкулеза, проказы Вирусов
Для их развития требуется IL- 4 Th 2 вырабатывают: IL- 4 – стимулирует В-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов (в 1 очередь IgE ) IL- 5 – привлекает и активирует эозинофилы Значение Th2 : Поддержка гуморального иммунного ответа Стимуляция защиты от гельминтов
Поступление АГ Захват антигенпрезентирующей (дендритной) клеткой АГ, его процессинг и перенос в регионарный лимфоузел Презентация АГ: формирование иммунологического контакта между АПК и Т-лимфоцитом, передача сигнала внутрь клеток
Т-лимфоцит с помощью TCR распознает АГ пептид, встроенный в HLA- молекулу АПК. Сигнал через CD3 передается внутрь Т-лимфоцита Дополнительные: Т-хелпер с помощью CD4 соединяется с HLA-II Т-цитотоксический с помощью CD8 – c HLA-I Костимулирующие: CD40 АПК взаимодействует с CD40L Т-клетки CD80 АПК соединяется с CD28 Т-клетки (без этого взаимодействия разовьется анергия, т.е. неотвечаемость на антиген)
Сигнал от рецепторов через множество вторичных вестников ( киназы, Ca 2+ и др.) достигает ядерных факторов, запускающих транскрипцию генов → активация клетки
Активация Т-лимфоцита (выработка им IL-2 – главного фактора роста Т-клеток, и экспрессия его рецептора → аутокринная стимуляция) Клональная экспансия (размножение клона Т-лимфоцитов, распознавших антиген) Дифференцировка: Наивных CD8 лимфоцитов – в армированные Т-цитотоксические Наивных CD4 лимфоцитов (Th0 ) – в Th1 Миграция Т-клеток из лимфоузла в кожу, слизистые оболочки
Эффекторная фаза клеточного иммунного ответа Отличается в зависимости от варианта:
Макрофаги презентируют АГ Т-хелперам-1, сформировавшимся в фазу индукции Распознав АГ, Th1 выделяют IFN γ и другие цитокины, стимулирующие макрофаги Макрофаги активируются и разрушают поглощенные бактерии, которые они без помощи Th1 не могли уничтожить (так, IFN γ стимулирует образование NO, убивающего устойчивые к перевариванию микобактерии) Активируясь, МФ выделяют провоспалительные цитокины ( IL-1 β, IL-6, TNF α ), а также АФК, NO, ферменты, повреждающие не только патогены, но и нормальные клетки
Сформировавшийся в фазу индукции армированный Т-цитотоксический лимфоцит уничтожает мишени без дополнительной активации Мишень – клетка, инфицированная вирусом Вирусные антигены расщепляются на протеасомах до пептидов, которые соединяются с HLA-I и выводятся на поверхность (так клетка сигнализирует о своей инфицированности) Т-киллер с помощью Т CR распознает встроенный в HLA-I антигенный пептид, а с помощью CD8 – саму молекулу HLA-I
Перфорин – полимеризуясь, формирует каналы в мембране клетки-мишени, в клетку входят ионы Na +, за ними – вода, клетка набухает и лопается. Гранзимы – входят через отверстие, подготовленное перфорином и активируют внутриклеточные посредники апоптоза – каспазы, запускающие программированную гибель TNF β, FasL – соединяются с рецепторами на поверхности клетки-мишени, сигнал передается на каспазы → апоптоз
Большие гранулярные лимфоциты Маркеры: CD16, CD56 Относятся к врожденному иммунитету (не нуждаются в презентации АГ, уничтожают мишени при первом же контакте) Мишени: собственные клетки, на которых имеются молекулы клеточного стресса и отсутствуют HLA ( зараженные вирусами и опухолевые клетки ) Киллинг: Перфорин, гранзим
Показатель С D -маркер Норма Т-лимфоциты CD 3 60-80% Т-хелперы CD 4 40-60% Т-цитотоксические CD 8 20-30% Иммунорегуляторный индекс CD 4/ CD 8 1,5-2,2 В-лимфоциты С D 19, CD 20, CD21, CD22 10-20% NK -клетки (естественные киллеры) CD 16, CD 56 10-20%
