ИНОТРОПНАЯ И ВАЗОПРЕССОРНАЯ ПОДДЕРЖКА В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ Александрович Ю.С. Зав. кафедрой анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФП и ДПО ГПМУ, Санкт-Петербург
сократимость ЧСС преднагрузка постнагрузка л/мин Сердечный выброс ( СИ = СВ/м 2 ) Параметры, влияющие на СВ
Вазопрессоры: препараты, увеличивающие ОПСС и АД Вазодилататоры: препараты, расширяющее просвет кровеносного сосуда и снижающее АД (в том числе и за счет ОПСС) Инотропы: препараты, увеличивающие сократительную способность миокарда и ударный объем
Хронотропный : увеличивающий ЧСС Дромотропный : изменение скорости проведения возбуждения различными структурами сердца. Батмотропный : изменение возбудимости различных структур сердца Люситропный : улучшающий расслабление сердца в диастолу и снижающий КДД в желудочках
сократимость ЧСС преднагрузка постнагрузка л/мин Сердечный выброс ( СИ = СВ/м 2 ) Параметры, влияющие на СВ
Заболевания и состояния Рецепторы Изменения Сердечная недостаточность β (сердце) повышение Сепсис α (печень, сосуды) снижение Ишемия миокарда β (сердце) снижение Ишемия миокарда α (сердце) повышение Астма* β (легкие, лейкоциты) снижение Новорожденные α β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) снижение При введении агонистов α β (сердце, лейкоциты, тромбоциты ) снижение При введении антагонистов α β (сердце, лейкоциты, тромбоциты) повышение Гипертиреоидизм β (сердце) повышение Гипотиреоидизм β (сердце) снижение Глюкокортикоиды β (сердце, лейкоциты) повышение
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ
СРЕДСТВА УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ 1. Агонисты β - адренергических и дофаминергических рецепторов Добутамин Допамин Допексамин Адреналин (эпинефрин) Норадреналин (норэпинефрин) Изопротеренол 2.Ингибиторы фосфодиэстеразы Инамринон Милринон 3.Глюкагон СРЕДСТВА НЕ ВЛИЯЮЩИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО цАМФ Кальций Дигоксин Трийодтиронин Левосимендан
Должен повышать сократимость миокарда увеличивать сердечный выброс оптимизировать периферическое кровообращение уменьшать застой в легких не оказывать аритмогенного эффекта не вызывать тахикардию и повышение мVО2 устранять или уменьшать клинические проявления СН предотвращать развитие СН увеличивать выживаемость и повышать качество жизни
Адреналин (Эпинефрин) Норадреналин (Норэпинефрин) Допамин
Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Гемодинамические эффекты 0.02-0.08 Главным образом β 1 и β 2 Увеличение СВ Умеренная вазодилатация 0.1-2.0 β 1 и α 1 Увеличение СВ Увеличение ОПСС 2.0 Главным образом α 1 Увеличение ОПСС Может снижаться СВ за счет увеличения постнагрузки
Используется, в основном, для достижения α -агонистических эффектов: увеличения ОПСС (и АД) без значительного повышения СВ Используется при низких значениях ОПСС и гипотензии, например, септический «теплом шоке» с нормальным или высоким СВ Скорость инфузии титруется от 0,05 до 1 мкг/кг/мин
ЧСС Зависимая величина: остается без изменений или уменьшается при увеличении АД; возрастает, если АД остается сниженным Сократимость Возрастает СВ Увеличивается или уменьшается, в зависимости от ОПСС АД Возрастает ОПСС Заметно увеличивается ЛСС Возрастает
Исследовано 18 новорожденных (ГВ 37±3 недели, масса тепа при рождении: 2800±700 г). После начала введения норадреналина (0,5 мкг/кг/мин), системное давление и выброс левого желудочка увеличились соответственно с 33±4 мм рт.ст. до 49±4 мм рт.ст. и от 172±79 мл/кг/мин до 209±90 мл/кг/мин (р<0.05). Хотя параметры механической вентиляции не были изменены, посдуктальная транскутанная сатурация артериальной крови кислородом увеличилась с 89±1% до 95±4%, в то время как потребность в кислороде снизилась с 51±24% до 41±20% (р<0.05). Соотношение давление в легочной артерии/системное давление снизилось с 0,98± 0,1 до 0,87±0,1 (р<0.05). Средняя скорость кровотока в легочной артерии увеличилась на 20% (р<0.05). Заключение: Норадреналин улучшает функцию легких у новорожденных с PPHN путем снижения соотношения давление в легочной артерии/системное артериальное давление и улучшения работы сердца.
Все 144 ребенка получали антибиотики и 135 (94%) из них были на ИВЛ. Средний объем жидкости до введения вазоактивных препаратов составил 50 мл/кг [ IQR : 30-70] и 100 мл / кг [ IQR : 70-140] в течение первых 24 час. В течение первых часов, 58% детей (п = 84) получали вазоактивные препараты через периферический венозный доступ, из них 94% в вену, а 6% внутрикостно: допамин получали 65% ( n =62), НА –19% ( n =27) и добутамин – 46% ( n =57). Из 27 пациентов, получавших НА не в центральную вену, 85% получали препарат через периферическую вену и 5% внутрикостно. Средняя продолжительность терапии НА через периферическую вену или внутрикостно составила 3 часа [ IQR : 2-4]. Среди пациентов с НА, 92% ( n =133) получили более одного катехопаминового агента.
Средняя стартовая доза НА составила 0,5 ± 0,4 мкг/кг/мин, максимальная доза НА – 2,5 ± 2,2 мкг/кг/мин. Индивидуальная максимальная доза НА составила 10,5 мкг/кг/мин.
Выводы авторов: Для коррекции гипотензии и гипоперфузии необходимы более высокие дозы норадренапина, чем те, которые рекомендуются в литературе. Использование норадренапина путем периферического венозного или внутрикостного доступа безопасно и не влечет никаких неблагоприятных эффектов и осложнений.
Доза (мкг/кг/мин) Активация рецепторов Эффект 1-3 Допаминергические (ДА 1 ) Увеличение почечного и мезентериального кровотока 3-10 β 1 + β 2 (+ ДА 1 ) Увеличение ЧСС, сократимости, СВ; снижение ОПСС; ЛСС может повышаться в связи с вазоконстрикцией при раннем возбуждении α -рецепторов > 10 Альфа (+ β + ДА 1 ) Возрастает
Значимых отклонений в показателях между двумя инотропами не наблюдалось При использовании адреналина происходило более существенное увеличение ЧСС Оба инотропа давали значимое увеличение церебрального кровотока, где паттерн колебания зависел от гестационногго возраста Адреналин влиял активнее на новорождённых с меньшим гестационным возрастом, чем Допамин
Раннее введение адреналина в периферическую вену или внутрикостно связано с повышенной выживаемостью в этой популяции.
У новорожденных с ОНМТ АД плохо коррелирует с ОЦК Необходим учет этиологии и патогенеза неонатального шока Критическое состояние и адреналовая недостаточность изменяют экспрессию адренорецепторов, что не позволяет прогнозировать гемодинамический ответ на введение препарата
Препарат Начало действия, мин Длительность действия, мин Время полураспада, мин Биотранс-формация Экскреция Адреналин 1,5 – 2,0 5 – 7 2 Все ткани Почки Норадреналин 0,5 2 2 Печень, плазма Почки Дофамин 7 – 10 3 - 5 5 Печень, плазма Почки Эфедрин 1 5 – 10 4 ч Печень Почки Добутамин 7 - 10 3 – 5 2 Печень Почки, печень Изопротеренол 3 – 5 2 – 4 1,5 - 2,0 Легкие Почки, печень Допексамин 5 - 7 10 - 15 7 - 11 Печень Почки Мезатон 1 – 2 5 2 – 3 Печень Почки Метоксамин 1 -2 5 - 8 2 - 5 Печень Почки * Временные интервалы указаны при условии болюсного введения лекарственного средства
Добутамин Допексамин Дигоксин Ингибиторы фосфодиэстеразы Изопротеренол
Главный метаболит – 3-О-метилдобутамин, потенциальный ингибитор α -адренорецепторов. Таким образом, вазодилатация может быть опосредована действием этого метаболита. Начальная скорость инфузии, обычно, составляет 5 мкг/кг/мин. Далее скорость титруется до получения эффекта до 20 мкг/кг/мин.
ЧСС Увеличивается Сократимость Увеличивается СВ Увеличивается АД Обычно увеличивается, может оставаться без изменений ОПСС Снижается за счет дилатации сосудистого русла; легкое повышение может быть у пациентов, получающих небольшие дозы α -блокаторов или β -блокаторы LVEDP (КДДЛЖ) Снижается ДЛП Снижается ЛСС Снижается
Выбор инотропных препаратов в клинической практике до сих пор в значительной степени определяется личными предпочтениями клинициста, а не доказательной базой, и параметрами, используемые для принятия решений, что в настоящее время обсуждается. Объективная роль эхокардиографии и других инструментов оценки сейчас получает все большее признание при оценке гемодинамического профиля (контрактильная способность миокарда, преднагрузка, или постнагрузка). Титрование инотропов и тщательный мониторинг необходимы для объективной оценки и поддержания тканевой перфузии.
Амринон Милринон Эноксимон Пироксимон
Препарат первого поколения, использование в настоящее время ограничено Длинный период полуэлиминации обеспечивает потенциально более продолжительный гипотензивный эффект после использования нагрузочной дозы Применение сопровождается тромбоцитопенией Дозировка: нагрузочная доза 0,75 мг/кг, скорость инфузии 5-10 мкг/кг/мин В этой группе предпочитаемым препаратом в настоящее время остается милринон
ЧСС Обычно изменения незначительны (тахикардия при использовании высоких доз) САД Изменчиво (часто повышается при компенсации ОПСС за счет увеличения СВ) СВ Увеличивается ДЛП Снижается ОПСС Снижается ЛСС Снижается Потребление кислорода миокардом Обычно остается без изменений или снижается (увеличивается при компенсации СВ за счет снижения напряжения стенок)
В 15 раз более активен, чем Амринон Не имеет такого вазодилататорного эффекта, как Амринон
ЧСС Обычно остается без изменений; может незначительно увеличиваться при использовании повышенных доз СВ Увеличивается АД Непостоянный эффект ОПСС и ЛСС Снижается Преднагрузка Снижается Потребление кислорода миокардом Часто остается без изменений
Особого внимания заслуживает исследование Barton P. et al., (1996), основной целью которого было изучение эффектов милринона у детей при септическом шоке. В указанном исследовании было показано, что милринон значительно увеличивает сердечный выброс и уменьшает легочную гипергензию практически не влияя на артериальное давление и время наполнения капилляров. Авторы приходят к выводу, что использование милринона в сочетании с традиционными катехоламинами значительно улучшает функцию сердечно-сосудистой системы.
В исследовании M. Paradisis et al., (2007), посвященном исследованию эффектов милринона у недоношенных новорожденных и детей с экстремально низкой массой тела, было показано, что использование милринона в дозе насыщения 0,75 мг/кг/мин в течение трех часов с последующим микроструйным введением в дозе 0,2 мг/кг/мин в последующие восемнадцать часов обеспечивает оптимальную концентрацию милринона в плазме крови.
Рекомендации по использованию кальция в СЛР ограничены несколькими специфическими ситуациями Внутриклеточный кальций играет важную роль в процессах клеточной гибели, однако ни одно исследование не доказало, что транзиторная гиперкальциемия ухудшает исход после остановки сердца
Опасные эффекты гипокальциемии Снижение сократимости миокарда Снижение ОПСС Уменьшение секреции катехоламинов Уменьшение чувствительности сердца и сосудов к катехоламинам
ЧСС Остается без изменений или снижается (парасимпатический эффект) Сократимость Возрастает (особенно при гипокальциемии) АД Возрастает ОПСС Увеличивается (может снижаться при гипокальциемии) Преднагрузка Незначительные изменения СВ Непостоянный эффект
ЧСС Снижается УО Возрастает ОПСС Снижается Потребление кислорода миокардом Снижается
Возраст Общая доза препаратов дигиталиса (мкг/кг/мин) Ежедневная доза (процент общей дозы при ненарушенной функции почек) Новорожденные 15-30 20-35% 2 мес. – 2 года 30-50 25-35% 2 года – 10 лет 15-35 25-35% > 10 лет 8-12 25-35%
Постконцептуальный возраст, недели Внутривенно мкг/кг/сутки Per os ( мкг/кг/сутки) ≤ 29 15 20 30 – 36 20 25 37 – 48 30 40 ≥ 49 40 50
Постконцептуальный возраст, недели Внутривенно, мкг/кг Per os, мкг/кг Интервал, часы ≤ 29 4 5 24 30 – 36 5 6 24 37 – 48 4 5 12 ≥ 49 5 6 12 Доза подбирается в зависимости от клинической эффективности действия препарата!
ЧСС Увеличивается СВ Увеличивается ОПСС Снижается САД Остается без изменений ДЗЛК Остается без изменений Потребление кислорода миокардом Остается без изменений
В марте 2003 г. в Российской Федерации зарегистрировано новое лекарственное средство для лечения острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) – “сенситизатор кальция” со свойствами вазодилятатора левосимендан
Использовали левосимендан у 19 детей с положительным эффектом – отмечалось улучшение показателей центральной гемодинамики, тканевой перфузии и увеличение сердечного выброса.
Levosimendan is a calcium-sensitizing agent with effective inotropic properties. It has been shown to improve cardiac function, hemodynamic performance, and survival in adults with severe heart failure. However, the effect of Levosimendan in pediatric cardiac surgery has not yet been investigated. Thus, we report on our experience with the intraoperative application of Levosimendan in seven infants (body weight range 2.6-6.3 kg) with severe myocardial dysfunction after complex congenital heart surgery. During the administration of Levosimendan, the heart rate, mean arterial blood pressure, and central venous pressure did not change. The mean arterial lactate level significantly decreased 24 and 48 h after the first infusion compared to baseline. Central venous oxygen saturation increased significantly 24 and 48 h after the onset of Levosimendan infusion. We found intraoperatively administered Levosimendan to be well tolerated in the seven infants with severe myocardial dysfunction after complex congenital heart surgery. Levosimendan is a new rescue drug which has beneficial effects, even in pediatric cardiac surgery.
Левосимендан ↑ системную и церебральную перфузию и оксигенацию у новорожденных в критическом состоянии с синдромом низкого сердечного выброса.
Дозы варьируют от 7 мкг/кг 2 р в день, до 2мкг/кг 4 р в день. АД ↑ на 30%.
Использовали терлипрессин у новорожденного 38-недель гестации с изолированной врожденной диафрагмальной грыжей, персистирующей легочной гипертензией, системной гипотонией и гипоксемией, устойчивых к обычным терапии. Болюс терлипрессина в дозе 20 мкг/кг и непрерывная инфузия со скоростью 5 мкг/кг/час способствовали увеличению насыщения крови кислородом с 75% до 98%, снижению FiO2 со 100% до 40% и увеличению среднего АД с 28 до 46 мм рт ст.
- Снижается ОПСС за счет периферической вазодилятации – DES > SEV. - Стабильный СИ (до 1,5 МАК) – DES = SEV. - Не сенсибилизирует миокард к экзогенным катехоламинам ( DES – ограниченно, только в дозе адреналина до 4,5 мкг/кг х ч) - Не снижет коронарный кровоток – DES = SEV. - Нет эффекта «обкрадывания» миокарда в концентрации до 1,5 МАК – DES = SEV. - Отсутствие аритмогенности (особенно у детей). - Не стимулирует n.vagus ( SEV - до 1,5 МАК). Преимущества севофлурана – влияние на ССС Овезов А.М. Suprane FDA label, Full Prescribing Information. – 2010 Ultane FDA label, Full Prescribing Information. – 2005
Максимально ранее использование (начиная с ранних стадий недостаточности кровообращения –опережающая интенсивная терапия); Обязательное использование мониторинга центральной гемодинамики (инвазивного или неинвазивного); Использование препаратов максимально эффективных в минимальных дозах; Введение препаратов только с помощью специальных устройств (дозаторов, перфузоров) или капельно в большом разведении (требуется очень точная дозировка): Введение препаратов только в центральные вены; Сочетанное применение препаратов с положительным инотропным и вазодилатирующим действием; До и по мере использования препаратов необходимо устранить гиповолемию, электролитные нарушения, нарушения КОС, гипоксемию и гипотермию.
80 ВОПРОСЫ????
