Стерилизация Дезинфекция Антисептика Асептика Химиотерапия
Филипп фон Гогенгейм «Парацельс» (1493-1541). Пауль Эрлих (1854-1915). 1929 г. – А. Флеминг. 1940 г. – Э. Чейн, Г.Флори.
З.В. Ермольева и сэр Говард Флори. 1944 В.А. Каверин на кафедре у З.В. Ермольевой. 1960-е годы
Ж.Виллеман – 1889г. С.Ваксман – 1941 г. Л.Пастер: жизнь убивает жизнь…
Принцип «волшебной пули» П. Эрлиха – убить живое в живом, не вредя живому, т.е. уничтожить паразита, не нанося ущерба хозяину.
минимальная токсическая доза препарата (максимальная переносимая) минимальная доза, проявляющая антимикробную активность (минимальная терапевтическая) > 1
Антибиотики – специфические продукты жизнедеятельности или их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов, избирательно задерживая их рост или полностью подавляя развитие.
Биологический синтез – антибиотики природные (пенициллин, стрептомицин). Химический синтез – антибиотики синтетические (химиотерапевтические препараты). Хинолоны, фторхинолоны. Комбинированный способ – антибиотики полусинтетические (метициллин, оксациллин).
β-Лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы). Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин). Тетрациклины (тетрациклин, доксициклин). Макролиды (эритромицин, олеандомицин). Линкозамиды (линкомицин). Гликопептиды (ванкомицин). Рифампицины (рифампицин). Полимиксины. Полиены (нистатин, леварин, амфотерицин В). Сульфаниламиды. Ингибиторы ДНК-гиразы (хинолоны, фторхинолоны). Нитрофураны (фуразолидон). Дополнительная группа (хлорамфеникол, фузидиевая кислота).
Антибиотики, вырабатываемые микроорганизмами (грамицидины, полимиксины), в том числе актиномицетами (стрептомицин, тетрациклины, эритромицин ). Антибиотики, образуемые плесневыми грибками : (пенициллин, гризиофульвин ). Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями и низшими растениями (усниновая кислота). Антибиотики, образуемые высшими растениями (фазеолин). Антибиотики животного происхождения (лизоцим, интерферон).
Противобактериальные антибиотики узкого спектра действия: природные и полусинтетические пенициллины, полусинтетические цефалоспорины и др. Противобактериальные антибиотики широкого спектра действия: тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин) и др. Противотуберкулезные антибиотики: с трептомицин, канамицин, циклосерин. Противогрибковые антибиотики: нистатин, гризеофульвин, амфотерицин В и др. Противоопухолевые антибиотики: актиномицин С, адриамицин (доксорубицин), рубомицины и др.
Бактерии (прокариоты) существенно отличаются от клеток организма (эукариотов)
Острая инфекция Хроническая инфекция Размножение Распространение Выживание Антимикробный препарат Острая и хроническая инфекции – две разные формы взаимодействия патогена с организмом хозяина изменчивость «Молекулярный Паразитизм» Антибиотики действуют на микроорганизм в фазе активного роста и размножения
На макроорганизм Токсические реакции: гепатотоксическое действие (тетрациклины, эритромицин), нефротоксическое действие (аминогликозиды), нарушение формирование костного скелета и эмали зубов (тетрациклины), поражение органов кроветворения (хлорамфеникол и сульфаниламиды), кровотечения (цефалоспорины). Дисбиозы. Воздействие на иммунитет : аллергические реакции, иммунодепрессия (хлорамфеникол угнетает антителообразование, тетрациклины – фагоцитоз). На микроорганизм Появление атипичных форм микроорганизмов (образование L -форм). Формирование антибиотико-резистентности.
В медицинском смысле резистентными следует считать бактерии, если они не обезвреживаются такими концентрациями антибиотика, которые возникают в организме при введении фармакологических (т.е. клинически реальных) дозировок.
Устойчивость к антибиотикам природная приобретенная хромосомные гены r -гены, переносимые транспозонами и R -плазмидами отсутствие мишени или недоступность мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации различные механизмы постоянный видовой признак, легко прогнозируется непредсказуема
конъюгации (плазмиды, транспозоны); трансдукции (бактериофаги); трансформации (после гибели бактерии).
Антибиотик (селекционирующий фактор) Резистентные клоны Устойчивая популяция Устойчивый вид Резервуар – микрофлора организма человека
антибиотик должен связаться с бактерией и пройти через ее оболочку; антибиотик должен быть доставлен к месту действия; антибиотик должен вступить во взаимодействие с внутриклеточными мишенями.
Нарушение проницаемости клеточных оболочек. Причина – полная или частичная утрата пориновых белков. Система MAR ( multiple antibiotic resistance − множественная устойчивость к антибиотикам): снижение количества одного из пориновых белков ( OmpF ) + повышение активности одной из систем активного выведения → тетрациклины или хлорамфеникол → β-лактамы и хинолоны.
Модификация мишеней β-лактамы − ПСБ (стафилококки − ПСБ2а → устойчивость к метициллину или оксациллину). хинолоны/фторхинолоны → модификация ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, макролиды, кетолиды и линкозамиды → метилирование 50 S субъединица рибосомы.
Инактивация антибиотика β-лактамазы → гидролиз β-лактамного кольца. Ингибиторы β-лактамаз : клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам (амоксиклав, цефоперазон/сульбактам). Ферментативная инактивация. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Россия – гентамицин и торбамицин.
Активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (эффлюкс). Синегнойная палочка → карбопинемы. Хинолоны, макролиды, линкозамиды и тетрациклины. Формирование метаболического шунта → триметоприм, сульфаниламиды. Конкурентное связывание или перехват антимикробного агента.
Enterococcus faecalis Mycobacterium tuberculosis Pseudomonas aeruginosa
лечебный – воздействие на внедрившийся инфекционный агент; устранение не патогенных бактерий.
изменение видов, появление новых возбудителей резистентных к антибиотикам (энтерококки, Acinetobacter и Xanthomonas).
Использование антибиотиков без показаний. Препараты, применяющиеся для лечения людей, широко используются в животноводстве и земледелии.
Ограничение применения АБ без показаний Выбор препарата с максимальной эффективностью Лучшие результаты лечения Нет селекции резистентных штаммов Снижение затрат на АБ
Микробиологический принцип. Фармакологический принцип. Клинический принцип. Эпидемиологический принцип. Фармацевтический принцип.
Серийных разведений В агаре, в бульоне Макровариант, микровариант По количеству концентраций: «длинный ряд», по пограничным концентрациям Диффузионные Диско-диффузионный Эпсилометрический (Е-тест)
МПК – минимальная концентрация антибиотика, подавляющая видимый рост исследуемого микроорганизма
В процессе диффузии по поверхности агара движется фронт концентрации антибиотика равной МПК
МПК
S Чувствительный : лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом данным антибиотиком вероятно будет эффективным I Промежуточный : лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом данным антибиотиком может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотика R Устойчивый : лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом данным антибиотиком вероятно будет неэффективным
