Хрущова Ольга Николаевна Кафедра биологии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Москва, 2017 Тема лекции: «Медико-генетическое консультирование. Дородовая диагностика. Подходы к лечению наследственных болезней».
План лекции: История медико-генетического консультирования. Цели, методы и задачи медико-генетического консультирования. Этапы медико-генетического консультирования. Принципы расчета генетического риска. Методы дородовой диагностики.
Может с полным правом считаться одним из «отцов» генетики человека Кузен Ч.Дарвина Занимался вопросами наследственности, биометрией, дерматоглификой, статистикой и тестированием; первым начал изучение близнецов. Создал евгенику ( науку об улучшении человеческой породы). ( Francis Galton ; 16 февраля 1822 — 17 января 1911)
Эра́зм Да́рвин - английский врач, натуралист, изобретатель и поэт. Один из наиболее значимых деятелей британского Просвещения. Автор переводов на английский язык трудов Карла Линнея. Собеседник Ж. Ж. Руссо. Изобретатель.
Первые генетические консультации начали проводиться в США (штат Нью-Йорк) в 1910 г. Чарльзом Дейвенпортом. В Москве в начале 30-х годов существовали медико-евгенические консультации, организованные Давиденковым С.Н. и Медико-генетический институт во главе с Левитом С.Г. Издавался медико-евгенический журнал. В 20-30-х годах XX века в Германии и США были изданы законы, запрещающие вступление в брак лиц с определенными заболеваниями, что привело к дискредитации евгеники. Медико-генетический институт в Москве был закрыт, Левит арестован и расстрелян. Термин « медико-генетическое консультирование » был введен в книге Ш. Рида «Консультирование по медицинской генетике» (1955 г.). Интенсивное развитие МГК в разных странах (в том числе в России) началось в 60-70-х годах ХХ века. Незадолго до смерти (1961) С.Н. Давиденков начал организовывать Лабораторию медицинской генетики. В 1969 г. по решению Правительства создается Институт медицинской генетики АМН СССР. Им руководит Н.П.Бочков.
крупнейший отечественный невропатолог и генетик человека. Книга «Наследственные болезни нервной системы» (1932). С.Н.Давиденкова нужно считать основоположником медико-генетического консультирования — практического использования медико-генетических знаний в медицине. Поэтому клиническая генетика – часть курса неврологии в нашем ВУЗе. 25.08.1880 - 2.07.1961
специализированный вид медицинской помощи, направленный на предупреждение появления в семьях больных детей. Проспективное консультирование – производится до рождения ребенка. Ретроспективное – после появления в семье больного ребенка.
Частота наследственных заболеваний невелика, встречаемость большинства моногенных болезней 1 на сотни тысяч. Самое частое наследственное заболевание – синдром Дауна (1 : 700 – 800). Существует понятие «орфанные заболевания». Это редкие заболевания, затрагивающие небольшую часть популяции. На сегодня в мире известно более шести тысяч орфанных заболеваний. Большая их часть — примерно 80 % — имеет генетическую природу. Для стимуляции их исследований и создания лекарств для них обычно требуется поддержка со стороны государства.
Три основные группы наследственных заболеваний
1) рождение ребенка с пороком развития; 2) наследственная болезнь в семье; 3) задержка физического и умственного развития у ребенка; 4) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5) близкородственные браки; 6) воздействие тератогенов в первые 3 месяца беременности; 7) неблагополучное протекание беременности.
Какова природа заболевания? (Не всякое врожденное заболевание является наследственным) Как лечить заболевание? Чем оно заканчивается? Возможно ли его появление у других детей в семье?
Поставить диагноз Рассчитать генетический риск Донести информацию до семьи Показателем того, что консультация проведена успешно, будет принятие родителями обдуманного адекватного решения.
Генеалогический Цитогенетический Биохимический ДНК-диагностики Популяционно-статистический Дерматоглифический
Сбор генетического анамнеза и построение генеалогического древа Осмотр пробанда (и его родственников) - анализ фенотипа. Работа с литературой и компьютерными базами данных Назначения необходимых лабораторных и инструментальных исследований, консультаций специалистов Психологическая поддержка семьи, договоренность о следующей встрече
родословную начинают строить с пробанда - лица, с которого начинается исследование семьи. Братья и сестры пробанда – сибсы (сиблинги) каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева; особи одного поколения располагаются на горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами. I II III 1 2 3 пробанд
Генетик особое внимание уделяет деталям строения и мелким анатомическим особенностям. У генетиков своя терминология (камптодактилия, гипотелоризм, синофриз и т.д.) С.Н.Давиденков учил: «Плох тот педиатр, который не осмотрит родителей» (мой вольный пересказ)
Антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, телекант, гетерохромия радужек Микроцефалия, монголоидный разрез глаз Грубые черты лица (гаргоилизм) при мукополисахаридозах Тригоноцефалия, метопический шов эпикант
микрогнатия макроглоссия олигодонтия Аномальные уздечки во рту «Готическое» нёбо
Микротия Периаурикулярные выросты Атрезия слухового прохода Периарикулярные ямки Низко посаженные уши Насечки на мочке уха
Клинодактилия мизинца Арахнодактилия при синдроме Марфана Камптодактилия Брахидактилия и клинодактилия Брахи- и синдактилия особенности кистей и стоп, Полидактилия Олигодактилия
Косолапость Сандалевидная щель Стопа-качалка Отечность (при синдроме Шерешевского-Тернера)
Гемангиома лица при синдроме Штурге-Вебера витилиго Сверхрастяжимость и рубцы типа «папиросной бумаги» при синдроме Эллерса-Данлоса Дистрофия ногтей при синдроме ногтей-надколенника Скрученные волосы при синдроме Менкеса
Изучаются особенности гребешковой кожи и основные сгибательные линии ладоней и подошв
дуга петля завиток
Синдром Эдвардса – дуги на всех пальцах Синдром Дауна – одна сгибательная складка Синдром Тернера – все завитки на пальцах Синдром Рубинштейна-Тэйби – сложный узор на тенаре
Но иногда требуются дополнительные исследования: Кариотипирование ДНК-диагностика Консультации специалистов (например окулиста, для выявления подвывиха хрусталика при синдроме Марфана) Работа с литературой и электронными базами данных
Постановка окончательного диагноза (в половине случаев не удается поставить диагноз) Расчет генетического риска Донесение информации до семьи Наблюдение и лечение В случае беременности – пренатальная (дородовая) диагностика
Моногенные, или менделирующие болезни (см. каталог О MIM), когда заболевание контролируется одним главным геном. Хромосомные болезни, то есть геномные и хромосомные мутации Мультифакториальные, то есть обусловленные многими генами и факторами среды
Три основные группы наследственных заболеваний
Ферментопатии – дефекты отдельных ферментов (ФКУ, альбинизм, мукополисахаридозы) Дисплазии – нарушение строения тканей (синдром Марфана, Эллерса-Данлоса, нейрофиброматоз) Синдромы МВПР (множественных врожденных пороков развития) – вовлечены разные ткани и системы (Синдром от греч. – «бегущие вместе», т.е. устойчивое сочетание симптомов)
– дефект отдельного фермента, например: Фенилкетонурия, АР Адреногенитальный синдром, АР Мукополисахаридозы Дети рождаются здоровыми, но с первых месяцев жизни клиника нарастает. Много форм, много типов наследования
Нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена), АД * (см. также сл. слайд) Ахондроплазия, АД Синдром Марфана, АД Ангидротическая эктодермальная дисплазия, ХР Дети рождаются с признаками дисплазий и клиника постепенно нарастает
фибромы и пятна на коже типа «кофе с молоком». Фибромы происходят из Шванновских клеток. И меланоциты и Шванновские клетки – производные нервного гребня
http://genetics.rusmedserv.com/syndrom/user/ Множественные врожденные пороки развития - результат мутаций важных регуляторных или генов с плейотропным эффектом. Синдром Беквита-Видемана Синдром Нунен – аутосомно-доминантный синдром низкорослости, необычного фенотипа и врожденных аномалий (крыловидные складки шеи, короткая шея, деформация грудины, врожденные пороки сердца, крипторхизм). Проявляются с рождения
При синдроме Беквита-Видеманна и отцовский и материнский аллели гена включаются одновременно, тогда как в норме – экспрессируется только отцовская копия. Для этого синдрома характерен чрезмерный рост тканей. Наблюдается большой язык, пупочная грыжа, малый признак – насечки на ушной мочке и многое другое.
Рассмотрим синдром Беквита-Видеманна Минимальные диагностические признаки : макроглоссия, грыжа пупочного канатика, макросомия, насечки на мочках ушных раковин, гипогликемия. Макросомия отмечается с рождения (длина новорожденных более 52 см, вес свыше 4 кг) или развивается постанатально. Типичный признак — вертикальные бороздки на мочках ушей. Часто имеются гемигипертрофия и пигментные невусы. Отмечаются висцеромегалия. Встречается гиперплазия клеток островков Лангерганса, в почках — нефрогенная бластема, в надпочечниках — резкое увеличение размеров клеток и ядер. Выявляются полицитемия, гипогликемия (очень характерный симптом, особенно у новорожденных), гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипокальциемия. Встречаются также двурогая матка, крипторхизм, диафрагмальная грыжа, неправильное деление легких на доли, дефект межжелудочковой перегородки, добавочная селезенка, незавершенный поворот кишечника. В 5% случаев синдрома развиваются злокачественные опухоли (опухоль Вильмса, рак надпочечников). Регулярное УЗИ исследование почек позволяет вовремя обнаружить развитие опухоли.
Если заболевание носит семейный характер – исходя из родословной Если это новая мутация – исходя из популяционной частоты Популяционная частота некоторых моногенных болезней (Caucasians) Хорея Гентингтона 1 : 2,500 Синдром Марфана 1 : 20,000 Муковисцидоз 1 : 2,000 Фенилкетонурия 1 : 12,000 Мышечная дистрофия Дюшенна 1 : 7,000 Гемофилия 1 : 10,000 Синдром Беквита-Видемана 1:13,000
Синдром Беквита-Видемана > 85% Ахондроплазия – 80% Нейрофиброматоз – 40% Синдром Марфана – 30% Хорея Гентингтона – 4% Поликистоз почек – 1% Семейная гиперхолестеринемия < 1%
Диагноз базируется на цитогенетическом исследовании. Хромосомные болезни включают: Геномные мутации – изменение числа хромосом (синдром Дауна, Патау, Эдвардса, Шерешевского-Тернера, Клайнфелтера) Хромосомные мутации – изменение строения хромосом (синдром кошачьего крика, различные формы транслокаций, делеций, инверсий и др.)
Новые мутации исходя из популяционного риска Семейные случаи рассчитывается исходя из цитогенетической картины См. ниже Например, риск рождения ребенка с синдромом Дауна нарастает с возрастом матери: До 30 лет Менее 1% 35 лет 1% 45 лет 10%
Классический вариант синдрома Дауна (95% случаев) – полная трисомия 46, ХХ 46, ХУ 47,ХУ,21+ До 30 лет Менее 1% 35 лет 1% 45 лет 10% Новая мутация (трисомия во всех клетках) – результат нерасхождения хромосом в мейозе, причем почти всегда материнском. (Остальные 5% - транслокационные формы или мозаицизм)
Пара 14 Пара 21 Родитель со сбалансированной транслокацией 14\21 гамета Родители: Возможные виды гамет
При слиянии гамет только один потомок из шести получит нормальный набор хромосом Не совместимы с жизнью Транслокаци-онный синдром Дауна Такая же сбалансированная транслокация, как у родителя Норма Родители: норма сбалансированная транслокация 14/21
Например, при транслокации 21-й хромосомы на ее гомолог, риск рождения больного ребенка составляет 100%, независимо от того, кто из родителей является носителем транслокации. Нормальный родитель: две 21 хромосомы Родитель с робертсоновской транслокацией 21\21 21 21 21 21 Родители: Дети: Либо моносомия Либо трисомия
Обусловлены как генотипом, так и факторами внешней среды. Это наиболее распространенные болезни: ревматизм, врожденные пороки сердца, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом — 5%, аллергическими заболеваниями — более 10%, гипертонией — около 30%. Иначе говоря, это то, с чем Вы будете встречаться ежедневно.
ген ген ген ген ген ген ген ген среда болезнь генотип
Гены бронхогенной гиперреактивности Гены воспаления Гены атопии Факторы среды: аллергены триггеры, полютанты АСТМА
1900, а? Гены, отвечающие за бронхиальную астму
пыльца плесень домашние животные пылевые клещи
Обобщенные данные литературы по мультифакториальным заболеваниям собраны в так называемые таблицы эмпирического риска
*Атопия (atopia - греч. нечто необычное, странность) — общее название аллергических болезней, в развитии которых большая роль принадлежит наследственной предрасположенности, например бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и др. Семейный анамнез Риск развития атопии (%) Нет атопии 10 Один из родителей страдает атопией 20 Сиблинги страдают атопией 35 Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами 42 Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична 75
Другие гены регуляторы гомеостаза Родственники больного Шизофрения Маниакально-депрессивный психоз Эпилепсия Сибсы, если оба родителя здоровы 8 12 7 Сибсы, если один из родителей болен 14 26 12 Сибсы, если оба родителя больны 46 43 50 Дизиготный близнец 23 20 13 Монозиготный близнец 70 75 58 Риск заболевания родственников больных психическими болезнями (в процентах)
для определения риска при моногенных болезнях учитывают родословную при хромосомной патологии учитывают кариотипы родителей при мультифакторных болезнях учитывают статистические данные
Цитоплазматическое (митохондриальное) наследование – риск при передаче от матери Болезни геномного импринтинга – риск зависит от пола родителя Болезни экспансии тринуклеотидных повторов – риск зависит от числа повторов
Риск развития заболевания менее 5 % считается низким, от 5 до 10 % — повышенным, от 10 — 20 % — средним, выше 20 % — высоким.* * Но высокий риск, к примеру, полидактилии, или высокий риск психического заболевания – не одно и то же!
Диагноз и процент риска сообщается только родителям На беседу отводится столько времени, сколько потребуется Адаптация семьи к диагнозу может занимать от 2-х месяцев до 2-х лет Решение о дальнейшем деторождении принимают только родители
Возможные решения родителей: Рожать Не рожать Усыновить Разорвать брак Родить от другого партнера Применить донорские половые клетки Рожать, но с дородовой диагностикой
Неинвазивные методы: Ультразвуковое исследование (все сроки) ХГЧ, альфа-фетопротеин и эстриол в крови матери (1 и 2 триместры) Инвазивные методы (есть риск прерывания беременности): Биопсия хориона (10-11 нед.) Амниоцентез (16 – 17 нед.) Кордоцентез и плацентоцентез (после 20 нед.) Преимпланта-ционная диагностика
При экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) берутся бластомеры на стадии морулы и изучаются до имплантации зародыша. Первые младенцы родились в 1990г. В России начала проводиться недавно
УЗИ Исследование сыворотки матери (гормоны и ДНК плода) Нарушение Альфа-фетопротеин Хорионический гонадотропин Трисомия 21 - синдром Дауна Пониженный Повышенный Трисомия 13 Нормальный Пониженный Трисомия 18 Пониженный Пониженный Открытые дефекты нервной трубки Повышенный Нормальный Задержка развития, угроза преждевременных родов, внутриутробная смерть плода Повышенный Нет данных Многоплодная беременность Повышенный Повышенный
Инвазивные методы
Кордоцентез – взятие крови из пупочной вены Амниоцентез – взятие околоплодных вод Плацентоцентез – биопсия ткани плаценты Во втором триместре беременности может проводиться Биопсия кожи
Риск прерывания беременности при дородовой диагностике
цитогенетически, биохимически, методами ДНК-диагностики. Врач сообщает семье результаты. По результатам семья принимает решение о продолжении или прерывании беременности.
В OMIM описано около 5 тысяч фенотипов Для более 3000 из них известен молекулярный дефект. -диагностика возможна, даже если неизвестен ген, ответственный за заболевание.
1. генная терапия это радикальное устранения генетического дефекта для лечения как самого больного (при переносе клонированных генов в соматические клетки), так и предупреждения заболевания у его потомства (при переносе генов в половые клетки). патогенетическая (заместительная, корригирующая) и симптоматическая терапия - попытки нормализации нарушений без прямого воздействия на основной генетический дефект диетотерапия с исключением поступления с пищей тех веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ, гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового сиропа др.), заместительная терапия (гормоны, ферменты) хирургическая коррекция врожденных пороков и др.
Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита ( SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА) Пример генной терапии Ашани Де-Сильва. Первый человек, вылеченный с помощью генной терапии
Семилетний ребенок страдал крайне редким генетическим заболеванием — пограничным буллезным эпидермолизом. Эта болезнь, из-за которой тело покрывается волдырями и пузырями, возникает при точечных мутациях в гене LAMB3 или в LAMA3 и LAMC3, отвечающих за сцепление клеток кожи друг с другом – белок ламинин-322.
В фрагмент кожи размером с почтовую марку, взятый у пациента, был встроен нормальный ген с помощью ретровируса. Затем кожу вырастили в виде пластов размером от 50 до 150 см 2 и пересадили пациенту. Red indicates denuded skin, green areas were blistered, and flesh-coloured regions were unblistered. Both red and green areas received transgenic skin grafts. Source: Nature 24487
a, Clinical picture of the patient showing massive epidermal loss. b, Schematic representation of the clinical picture. The denuded skin is indicated in red; blistering areas are indicated in green. Flesh-coloured areas indicate currently non-blistering skin. Transgenic grafts were applied on both red and green areas. c, Restoration of patient’s entire epidermis, with the exception of very few areas on the right thigh, buttocks, upper shoulders/neck and left axilla (white circles, altogether ≤ 2% of TBSA). d, Normal skin functionality and elasticity. e, Absence of blister formation at sites where post-graft biopsies were taken (arrow).
Другие фото из статьи
"Начиная с 7 лет, мы обучаем детей самостоятельно вводить препарат, и, начиная с 10 лет, они умеют это делать, - говорит заведующий гематологическим консультативным отделением Измайловской детской городской клинической больницы Владимир Вдовин. – И тогда родители могут работать, а мальчик - ходить в школу". Заместительная терапия гемофилии
«просеивания» всех младенцев на наличие биохимических нарушений В настоящее время детей тестируют на наличие фенилкетонурии, муковисцидоза, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома и галактоземии
Спасибо за внимание и с Новым Годом!!!
