Организация медико-генетической службы Медико-генетическое консультирование Занятие №1
Медицинская генетика – это наука о закономерностях наследования и изменчивости патологических признаков человека С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно разделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни
защита человека от повреждения наследственного материала и развития наследственных болезней изучение наследственных болезней и синдромов, разработка методов их профилактики, диагностики и лечения изучение роли наследственности и среды в развитии ненаследственной патологии
иммуногенетика нейрогенетика генетика соматических клеток экологическая генетика радиационная генетика и др.
Клиническая генетика – прикладной раздел медицинской генетики, т.е. применение достижений последней для решения клинических проблем у пациентов или в их семьях
1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (менделеевские) 2. Синдромы, обусловленные хромосомными нарушениями 3. Мультифакторные заболевания как результат взаимодействия генетических и средовых факторов 4. Болезни с нетрадиционным типом наследования 5. Генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутосомные болезни)
1. Клинико-генеалогический метод (составление родословных, предложил в1865 г. Ф.Гальтон). 2. Близнецовый метод (предложил в 1875 г. Ф.Гальтон). 3. Дерматоглифический метод (предложил в 1892 г. Ф.Гальтон). 4. Популяционно статистический метод (предложили в 1908 г. Г.Харди и В.Вайнберг). 5. Цитогенетический метод (предложили в 1956 г. Д.Тийо и А.Левин). 6. Биохимический метод. 7. Молекулярно-генетический метод
Установление наследственного характера болезни Установление типа наследования болезни Определение круга лиц, нуждающихся в исследованиях, для выявления гетерозиготного носительства мутантного гена Установление гетерогенности наследственных болезней Использование в медико-генетических консультациях Установление пенетрантности Картирование хромосом Оценка интенсивности проявления генов Изучение взаимодействия генов
Медико-генетическая служба организована Приказом Министерства здравоохранения РФ № 316 от 30.12.1993 «О дальнейшем развитии Медико-генетической службы» Медико-генетическая служба (МГС) является специализированным видом медицинской помощи населению, созданным с целью проведения мероприятий по выявлению, профилактике и лечению наследственных и врожденных заболеваний, по снижению обусловленной ими детской заболеваемости, смертности и инвалидности
Республиканские центры Медико-генетические центры Межрегиональные медико-генетические консультации Областные,краевые медико-генетичесике консультации Министерство здравоохранения и социального развития Департамент развития медицинской помощи детям и службы родовспоможения Консультативно-методический Совет по медицинской генетике МЗиСР РФ Отдел специализированной медицинской помощи детям
Специалисты: Педиатры Акушеры-гинекологи Эндокринологи Хирурги Кардиологи Дерматологи Органы Управления Здравоохранением НИИ, вузы, кафедры - Средства массовой информации МЗиСР МГС РФ Службы санитарно - Экологического Контроля
1-й уровень - это уровень общей сети лечебно- профилактических учреждений. 2-й уровень - уровень областных лечебно- профилактических учреждений 3-й уровень - это областные (краевые, респу б ликанские) медико-генетические консультации (МГК) 4-й уровень - федеральный - специализированные медико-генетические центры (МГЦ)
7 центров: Республиканский центр наследственных болезней у детей (Московский НИИ педиатрии и детской хирургии) Научный медико-генетический центр РАМН (Москва) НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск) Республиканский центр неонатального скрининга (Москва) НИ Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (Москва) НПЦ медико-социальной реабилитации больных с врожденной и наследственной патологией (Московский стоматологический институт) НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта (С.-Петербург)
Это специализированный вид медицинской помощи населению, наиболее распространенный вид профилактики наследственных болезней Рабочий комитет Американского общества по генетике человека (1974г.) определил МГК как «… коммуникативный процесс, связанный с решением проблем относительно появления или риска появления генетических болезней в семье…».
В 1929 г. советский генетик, невропатолог С.Н.Давиденко организовал первую в мире медико-генетическую консультацию. Он первым в мире поставил вопрос о необходимости составления каталога генов человека, сформулировал понятие о генетической гетерогенности наследственных болезней человека.
Цели и задачи медико-генетических консультаций: Уточнение диагноза наследственного заболевания. Определение типа наследования заболевания в семье. Прогноз потомства в семье. Объяснение в доступной форме смысла медико-генетического заключения и помощь в принятии решения по дальнейшему деторождению. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.
1. Наличие наследственного заболевания или подозреваемая наследственная патология в семье. 2. Рождение ребенка с врожденными пороками развития. 3. Задержка физического и умственного развития у ребенка. 4. Выявление патологии в ходе просеивающих программ. 5. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения. 6. Кровнородственные браки. 7. Воздействие известных или возможных тератогенов в первые три месяца беременности. 8. Первичное бесплодие супругов.
- проспективное консультирование – наиболее эффективно; вид профилактики наследственных болезней, когда риск рождения больного ребенка определяется еще до наступления беременности или на ранних сроках; - ретроспективное консультирование – в семье родился больной ребенок, определение прогноза его здоровья и риска появления этого заболевания у последующих детей.
1 этап Уточнение диагноза наследственного заболевания. На данном этапе проводятся клиническое и генеалогическое исследование; в случае необходимости используются дополнительные методы диагностики (цитогенетическое, биохимическое, молекулярно-генетическое исследование).
2 этап Определение генетического риска. Генетический риск – это вероятность появления определенной наследственной патологии у обратившегося за консультацией или у его потомков Определение его степени осуществляется: а) путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики б) с помощью эмпирических данных для мультифакториальных и хромосомных болезней в) при структурных перестройках эмпирические данные комбинируются с теоретическими расчетами.
3 этап Оценка генетического риска болезни (прогноз потомства) Медико-генетический прогноз включает в себя три элемента: определение степени генетического риска оценку тяжести медицинских и социальных последствий заболевания перспективу применения методов пренатальной диагностики. Правильное составление медико-генетического прогноза зависит от: точности диагноза; адекватности применения методов расчета генетического риска; знакомства с новейшими данными литературы.
- низкий риск, если не достигает 5% (противопоказаний к деторождению нет) - средний риск, если равен 6-20% (рекомендации по планированию семьи зависят от величины риска и тяжести медицинских и социальных последствий данного заболевания, а также от возможности провести пренатальную диагностику) - высокий риск, если свыше 20% (не рекомендуется дальнейшее деторождение в данной семье без обязательного применения методов ПД).
Эпистаз у человека наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммунных систем человека
Позже было выяснено, что в системе групп крови АВО имеются рецессивные гены-модификаторы, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов на поверхности эритроцитов
Бомбейский феномен имеет частоту 1 на 13 000 среди индусов, говорящих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея Он распространен также в изоляте на острове Реюньон По-видимому, признак детерминирован нарушением одного из ферментов, участвующих в синтезе антигена
Под генетической гетерогенностью наследственных болезней понимают феномен, когда клинически единое заболевание может быть обусловлено мутациями в разных генах локусная гетерогенность Или, когда мутации в одном гене обусловливают разные клинические формы одного заболевания, или разные заболевания аллельная гетерогенность
Миелинопатии CMT1A PMP22 НМСН Доминантные 90% Рецессивные 10% Аксонопатии Аксонопатии Миелинопатии CMT1B MPZ CMT1C LITAF CMT1D EGR2 CMT1X GJB1 CMT2B RAB7 CMT2D GARS CMT2E NEFL CMT2A KIF1 β B MFN2 CMT2L HSPB8 CMT2J CMT2F HSPB1 CMTDIB DNM2 CMTDIC YARS CMT4B MTMR2 CMT4A GDAP1 CMT4B2 SBF2 CMT4C KIAA1985 CMT4D NDRG1 CMT4E CMT4F PERIAXIN AR CMT2A LAMIN A/C AR CMT2B 19q13 II тип СПИ >38 м /c I тип СПИ <38 м /c Промежуточный тип
Анализ локусной генетической гетерогенности теоретически позволяет выявлять комплексы генов и кодируемые ими молекулярные комплексы, осуществляющие элементарные физиологические функции Такой анализ является инструментом функциональной геномики
Аллельная гетерогенность наследственных болезней, обусловленная мутациями в одном гене, выявляет разнообразие функций этого гена и его продуктов во времени и пространстве и их участие в разных метаболических сетях
Ламинопатии – группа заболеваний, обусловленных мутациями в гене ламина А/С, которые приводят к изменению структуры и функции ламинов А и С. Эти белки составляют основу тонкой ядерной пластинки, составляющей внутренний слой ядерной оболочки.
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса Поясно-конечностная мышечная дистрофия Дилятационная кардиомиопатия Липодистрофия семейная, частичная Прогерия Гетчинсона-Гилфорда Атипичный синдром Вернера Шарко-Мари-Тус болезнь, тип 2В1 Рестриктивная дерматопатия и т.д. Всего 11 нозологических форм
Сбор данных начинается с пробанда - человека, родословную которого нужно составить. Братья и сестра его называются сибсы. Для составления родословной применяют условные обозначения и делают графические изображения
Болезнь встечается в каждом поколении родословной. Соотношение больных мальчиков и девочек равное. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%. Могут быть пропуски в поколениях из-за малой экспрессивности и низкой пенетрантности или наличия эпистатического гена
Клинические признаки: существует два варианта: тип А, при котором дополнительный палец функционален, и тип В, когда дополнительный палец недоразвит и представляет собой кожный вырост. Тип наследования: АД Популяционная частота – от 1:3000 до 1:650
Синдром первой жаберной дуги. Клинические признаки: односторонняя аномалия ушной раковины и гипоплазия нижней челюсти; аномалии глаз; лицо асимметрично, нарушение прикуса. Тип наследования: АД Популяционная частота неизвестна
Больной ребенок рождается у клинически здоровых родителей. Болеют сибсы, т.е. братья и сестра. Оба пола поражаются одинаково. Чаще встречается при кровно-родственных браках. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.
Фенилкетонурия – болезнь аминокислотного обмена. Описана в 1934 г. А. Фелингом. Патология связана с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, что нарушает превращение фенилаланина в тирозин (нарушается формирование миелиновых оболочек вокруг аксонов ЦНС). Клинические признаки: повышенная возбудимость и тонус мышц, тремор, эпилептиформные припадки, «мышиный» запах, умственная отсталость, снижение образования меланина. Ранняя профилактика и лечение – искусственная диета. Тип наследования: АР Популяционная частота - 1 : 10000
Х-сцепленный доминантный тип: 1. Если в Х-хромосоме локализуется доминантный ген, то такой тип наследования Х-сцепленный доминантный. 2. Заболевание прослеживается в каждом поколение. 3. Болеют как мужчины, так и женщины, однако больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин. 4. Если болен отец, то все дочери его будут больными, а все сыновья здоровыми, так как сыновья получают от отца У-хромосому. 5. Больные женщины в среднем передают патологический ген 50% сыновей и 50% дочерей. 6. Больными дети будут, если болен один из родителей. По Х-сцепленному доминантному типу наследуются фосфат-диабет, коричневая окраска эмали зубов, синдром Ретта и др.
Если отец болен – болеют все дочери, все сыновья здоровы. Если болен один из родителей – болеют дети. У здоровых родителей все дети здоровые Мать больна – вероятность болезни у детей независимо от пола – 50% Больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин
Х-сцепленный рецессивный тип: 1. Если в Х-хромосоме локализуется рецессивный ген, то такой тип наследования Х-сцепленный рецессивный. 2. Болеют преимущественно лица мужского пола. 3. От здоровых родителей могут родиться больные дети (если мать гетерозиготна по мутантному гену). 4. Признак всегда передается через гетерозиготных матерей, которые фенотипически здоровы. 5. Пораженные мужчины никогда не передают заболевание своим сыновьям. 6. Все дочери пораженных мужчин являются гетерозиготными носительницами. 7. Женщины-носительницы передают заболевание половине своих сыновей (50%), все дочери матерей-носительниц будут здоровы, но половина из них также окажется носительницами мутантного гена. 8. Если в брак вступают здоровый мужчина и женщина-носительница патологического гена, то вероятность рождения больного мальчика составит 50% от всех мальчиков и 25% от всех детей.
Гемизиготность у мужчин Заболевают преимущественно мужчины Сын никогда не наследует заболевание отца Если пробанд женщина, то ее отец обязательно болен. Гетерозиготная носительница – мать передает мутантный ген половине дочерей и сыновей.
Голандрический тип наследования Передача только по мужской линии
Болезни с наследственной предрасположенностью, б. «взрослой жизни» Гены, полиморфные аллели которых участвуют в формировании НП - гены-кандидаты или гены предрасположенности (набор генов-кандидатов - от неск. 10 или 100) Для реализации МФБ нужен фактор или комплекс факторов среды, «запускающих» формирование мутантного фенотипа (аддитивность - суммирование, накопление факторов риска) Большинство хронических болезней человека, ряд ИБ
- Сегрегация признака (заболевания) в семьях (семейных родословных): различие популяционных и семейных частот заболеваний При мультифакториальной патологии если заболевание в популяции встречается часто, то семейное накопление относительно меньше, а при редких заболеваниях оно будет выражено чаще Например, при шизофрении популяционная частота составляет 1%, а семейная – 10% (у родственников I степени родства), т.е. десятикратное накопление - зависимость риска заболевания от числа больных в семье. Чем больше больных родственников, тем выше риск, если оба родителя пробанда здоровы, риск – 5-10%, если болен один из родителей – 10-20%, если больны оба родителя, то риск достигает 40%
- зависимость риска от тяжести течения болезни – чем тяжелее течение болезни, тем больше вероятность заболевания у родственников - роль полового дисморфизма ( эффектом Картера ) - если пробанд относится к редко поражаемому полу, то семейное накопление будет выше, и наоборот, если пробанд относится к часто поражаемому полу, то меньше - зависимость от наследуемости заболевания - чем выше, тем больше риск (больше генов обуславливают заболевание) - близнецовый критерий – если конкордантность (сходство) монозиготных близнецов по какому-то признаку в 4 раза выше конкордантности по тому признаку у дизиготных близнецов, то это характерно для полигенного наследования - если доля больных сибсов в семьях с одним больным родителем выше в 2,5 раза, чем доля больных сибсов в семьях с двумя здоровыми родителями, то предпочтительно полигенное наследование, если меньше 2,5, то нет
Не подчиняется законам Менделя Болезнь передается только от матери Больны и девочки, и мальчики Больные отцы не передают болезнь ни дочерям, ни сыновьям Митохондриальная наследственность
Наследуется по особому материнскому типу
