Проф.А.Р.Колпаков каф.фармакологии НГМУ лекция для учащихся СПО 2015
Средства, активирующие холинорецепторы и ингибирующие холинэстеразу
Периферическая нервная система Афферентная (чувствительная) часть Эфферентная (исполнительная) часть
Холинергический синапс
Действие ацетилхолина очень кратковременно, он быстро разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная ХЭ), находящейся в синапсе. В крови имеется бутирилхолинэстераза (ложная ХЭ), которая разрушает АХ с меньшей скоростью
обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и N -холинорецепторов
расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация).
находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС
Чувствительность к фармакологическим веществам разных N -холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять N- холинорецепторы ганглиев и N -холинорецепторы скелетных мышц.
Тип холино-рецептора Локализация рецепторов Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов М-холинорецепторы М1 ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка М2 Сердце Уменьшение частоты сердечных сокращений; угнетение атриовентрикулярной проводимости; снижение сократительной активности предсердий Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон Снижение высвобождения ацетилхолина М3 (иннерви-руемые) Круговая мышца радужной оболочки; Цилиарная (ресничная) мышца глаза; Сокращение, сужение зрачков; сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения) Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки; Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слёзные, носоглоточные и потовые железы) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря; Повышение секреции М3 (неиннерви-руемые) Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов N - холинорецепторы N м Скелетные мышцы Сокращение N н Вегетативные ганглии; энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников; каротидные клубочки Возбуждение ганглионарных нейронов; секреция адреналина и норадреналина рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров Эффекты стимуляции холинорецепторов
Эффекты стимуляции холинорецепторов 1. Сужение зрачков (миоз) - сокращение круговой мышцы радужки глаза; 2. Спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) - сокращение цилиарной (ресничной) мышцы глаза; 3. Уменьшение частоты сокращений сердца; 4. Повышение тонуса бронхов; 5. Повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря, миометрия; 6. Увеличение секреции потовых, слёзных, бронхиальных и пищеварительных желёз (слюнных желёз, желёз ЖКТ).
Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).
I. М- N -холиномиметические средства прямого типа действия ацетилхолин, карбахолин II. М- N -холиномиметические средства непрямого типа действия (антихолинэстеразные средства, ингибиторы холинэстеразы а) обратимого действия - прозерин, физостигмин б) необратимого действия - армин - инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос) - боевые отравляющие вещества (зарин)
Используют экспериментальной физиологии и фармакологии. В качестве лекарственного средства практически не применяют, так как при в/в введении действует очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь гидролизуется.
Устойчив к действию ацетилхолинэстеразы, его эффект продолжается до полутора часов. Способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний Иногда используется в глазной практике
оказывают своё действие, ингибируя ацетилхолинэстеразу. Вследствие этого ацетилхолин накапливается в области холинорецепторов и проявляет более длительное действие. Данные средства могут обладать также некоторым прямым возбуждающим действием на М- N -холинорецепторы
1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся физостигмин, галантамин, прозерин (неостигмин) Proserinum ампулы по 1 мл 0,05% р-ра в/в, п/к, в/м Порошки, таблетки 0,015 внутрь Глазные капли 0,5% раствор
2) АХЭ средства необратимого типа действия. Они связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Постепенно, примерно через 2 недели активность фермента может восстанавливаться.
Практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции: 1) глаза; 2) тонус и моторику ЖКТ; 3) нервно-мышечную передачу; 4) мочевого пузыря; 5) ЦНС.
а) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), б) снижают внутриглазное давление, в) вызывают спазм аккомодации Вызывают сокращение ресничной мышцы, что расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит).
Оказывают стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, повышают тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. усиливают секреторную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых)
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА Ингибиторы холинэстеразы обычно снижают частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД
Тонизирующее влияние прозерина на гладкую мускулатуру используется для устранения послеоперационных атоний кишечника и мочевого пузыря.
проявляются в облегчении: 1) нервно-мышечной передачи прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц. Показан при миастении, при параличах и парезах. Эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия 2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях. Он показан при отравлениях ганглиоблокаторами.
эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).
АРМИН токсичный препарат используется только местно в офтальмологической практике при глаукоме
Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды. Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.
Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается: 1) спазм зрачка (миоз); 2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота); 3) тяжелый спазм бронхов, удушье; 4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка); 5) кожа мокрая, холодная, липкая. Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствие деполяризации
Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При попадании веществ внутрь, необходимо промывание желудка Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). ГЕМОСОРБЦИЯ (искусственная почка)
Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. При отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, поэтому показано использование высоких доз антагонистов – М-холиноблокаторов
Необходимо использование и препаратов, блокирующих N -холинорецепторы
Специфические противоядия - реактиваторы ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH). ДИПИРОКСИМ взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Dipiroximum Ампулы по 1 мл 15% раствора п/к, вв, в/м Действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ совместно с М-холиноблокаторами.
