Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ Кафедра фармакологии Барнаул, 2012
За счет холинэргических синапсов осуществляется нервная передача в: скелетных мышцах; симпатических ганглиях; парасимпатических ганглиях; тканях-мишенях иннервируемых органов парасимпатической нервной системы. АЦЕТИЛХОЛИН является медиатором ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ!!!
Ацетил-СоА+Холин Холин- ацетилтрансфераза Ацетилхолин+СоА+Н 2 О ; Источники Ацетил-СоА: ❶ Гликолиз (из пирувата с участием пируват-дегидрогеназы); ❷ Гипотетически: из цитрата (выделяющегося из митохондрий) под действием цитрат-лиазы; Источники аминоспирта холина: ❶ Деградация АХ в синаптической щели с участием ацетилхолин-эстеразы, АХЭ (35-50%); ❷ Деградация фосфатидилхолина под действием фосфолипазы D. Синтез медиатора осуществляется в цитоплазме синаптической бляшки холинергического синапса с последующей «упаковкой» его в везикулы.
Осуществляется в синаптической щели холинергического синапса с участием мембраносвязанного фермента – ацетилхолинэстеразы. Холин + Уксусная кислота Ацетилхолин Ацетилхолинэстераза (АХЭ)
интегральные мембранные протеины, запускающие внутриклеточные сигнальные каскады в ответ на действие медиатора ацетилхолина и его миметиков.
ионотропные рецепторы, принадлежащие к семейству лиганд-управляемых ионных каналов для одновалентных ионов ( Na и К). Естественным лигандом для Н-холинорецепторов является медиатор ацетилхолин. Представляют собой пентамеры, состоящие из 5 субъединиц: α, β, γ, δ, ε. Субъединицы nAChR Нейронального типа Мышечного типа I II III IV α 9, α 10 α 7, α 8 1 2 3 α 1, β 1, γ, δ, ε α 2, α 3, α 4, α 6 β 2, β 4 α 5, β 3
Тип Локализация Эффект Агонист Антагонист Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м ) Нм (α1) 2 β1 δ ε или (α1) 2 β1 δ γ Нейромышечный синапс Возбуждающий постсинаптический потенциал (EPSP) Карбахол Суксаметоний α -бунгаротоксин α -конотоксин Тубокурарин (и др.) Н-холинорецепторы нейронального типа (Н н ) Нн ганглионарного типа (α3) 2 (β4) 3 Вегетативные ганглии Возбуждающий постсинаптический потенциал (EPSP) Никотин Карбахол Гексаметоний (и др.) Ибогаин Мекамиламин Гетеродимерные Нн ЦНС-типа (α4) 2 (β2) 3 Головной мозг, каротидные клубочки Возбуждающий пост- и пре- синаптический потенциал Никотин Цитизин Варениклин α -конотоксин Мекамиламин Прочие гетеродимерные Нн ЦНС-типа (α3) 2 (β4) 3 Головной мозг, каротидные клубочки Возбуждающий пост - и пре- синаптический потенциал Никотин Эпибатидин Цитизин Гексаметоний (и др.) Тубокурарин (и др.) Мекамиламин Гомомерные Нн ЦНС-типа ( α 7) 5 Головной мозг Возбуждающий пост - и пре- синаптический потенциал, обусловленный входом Са Эпибатидин Варениклин α -бунгаротоксин Мекамиламин Мемантин
Естественным лигандом М-рецепторов является медиатор ацетилхолин. - интегральные мембранные протеины, относящиеся к суперсемейству «серпантинных» (7ТМ) рецепторов, ассоциированных с G -белком. Связывание лиганда с рецептором приводит к активации/ингибированию эффекторного фермента и накоплению/снижению уровня внутриклеточных вторичных мессенджеров.
Тип Сигнализация Локализация Функция Агонисты Антагонисты М 1 G q Вегетативные ганглии Слюнные железы и желудок ЦНС: кора, гиппокамп, стриатум, ганглии, таламус, гландулярные клетки ↓ EPSP Секреция Память? Карбахол Оксотреморин Ведаклидин Ксаномелин Атропин Ипратропиум Пирензепин Телензепин М 2 G i Сердце (предсердия) ЦНС: ствол мозга, таламус, кора, гиппокамп, стриатум ↓ AV -провод-ти, ↓сокр-ти предсердий ↓Выброса АХ, Анальгезия Карбахол Бетанехол Оксотреморин Атропин Ипратропиум М 3 Основные постсинаптические рецепторы! G q – протеин Гладкомышечные органы Сосуды: эндотелий Экзокринные и эндокринные железы Глаз: аккомодация, ВГД Сокращение Выброс NO – релаксация сосудов Секреция ↓ВГД, миоз, спазм аккомодации Карбахол Бетанехол Оксотреморин Пилокарпин Атропин Ипратропиум Тиотропий Дарифенацин М 4 Ингибиторные ауторецепторы! G i ЦНС: стриатум, кора, гиппокамп ↓Выброса АХ Увеличение базальной и дофамин-стимулированной локомоции Карбахол Оксотреморин Атропин Ипратропиум Тропикамид Химбацин М 5 G q ЦНС: substantia nigra Стимуляция выброса дофамина Карбахол Оксотреморин Миламелин Сабкомелин Атропин Ипратропиум Ксаномелин
Эффекты медиатора ацетилхолина в отношении иннервируемых органов, а также фармакологические свойства холиномиметиков/холинолитиков обусловлены главным образом их влиянием на М3-холинорецепторы!!!
Органы Рецептор Эффект Глаз Круговая мышца радужки Цилиарная мышца М 3 Сокращение Сокращение (спазм аккомодации, ближнее видение) Сердце SA - и А V -узлы Сократимость М 2 Замедление проведения Уменьшение сократимости предсердий Сосуды (артериолы) Эндотелий М 3 Выброс EDRF Дыхательная система Гладкомышечные стенки бронхов М 3 Сокращение Желудочно-кишечный тракт Гладкомышечные стенки желудка и кишечника М 3 Сокращение Сфинктеры М 3 Расслабление Секреторные клетки ЖКТ М 3 Стимуляция секреции желудка и кишечника Экзокринные железы Слюнные, потовые, сальные, слезные и др. железы М 3 Стимуляция секреции Мочеполовая система Стенки мочевого пузыря М 3 Сокращение Сфинктер мочевого пузыря М 3 Расслабление Матка М 3 Сокращение Пенис М 3 Эрекция (но не эякуляция)
- это лекарственные средства, влияющие на холинергическую передачу.
Показания к применению: Атония гладкомышечных органов (мочевого пузыря, кишечника, в т.ч. постоперационные) ; Закрытоугольная глаукома ; Спазм артерий сетчатки; Спазм периферических сосудов; Эндартериит (воспалении внутренней оболочки артерий); При проведении фармакологических и физиологических исследований. В настоящее время ацетилхолин утратил свое значение в клинической практике! Карбахолин, в отличие от ацетилхолина устойчив к действию ацетилхолинэстеразы (АХЭ)! Метахолин в РФ не зарегистрирован!
Спазмы гладкомышечных органов (колики); Бронхоспазм; Гиперсаливация; Увеличение секреции HCl ; Брадикардия; Тошнота, рвота.
Незарегистрированные в РФ: Бетанехол ( Урехолин, Урокарб ); Оксотреморин. Показания к применению: Атония гладкомышечных органов (мочевого пузыря, кишечника, в т.ч. постоперационные); Закрытоугольная глаукома; Ксеростомия (болезнь Шегрена); Атрофия зрительного нерва; Кровоизлияния в стекловидное тело.
Пилокарпин - алкалоид, выделяемый из листьев растения Pilocar p us pinnatifolius Jahorandi, произрастающего в Бразилии. Пилокарпина гидрохлорид в настоящее время применяется, главным образом, в офтальмологии! Торговые названия: Пилокарпина гидрохлорид Пилотимол® Фотил® Офтан® Пилокарпин Показания к применению: Глаукома; Тромбоз центральной вены сетчатки; Острая непроходимость артерий сетчатки; Кровоизлияния в стекловидное тело; Устранение мидриатического действия атропина, гоматропина, скополамина. Pilocar p us pinnatifolius Пилокарпус перистолистный
❶ Индуцируют сокращение круговой мышцы радужки (М3), в результате: - Миоз ; - Увеличение оттока ВГЖ и снижение ВГД ; ❷ Индуцируют сокращение цилиарной мышцы - спазм аккомодации
Гиперсаливация; Повышенное потоотделение; Колики; Диарея; Учащение мочеиспускания; Брадикардия; Бронхоспазм; Миопия; Нечеткость зрения, нарушение сумеречного зрения; Спазм аккомодации.
Мухомор красный Amanita muscaria С симптомами отравления этим видом грибов нередко госпитализируются следующие лица: дети, грибники с недостаточным опытом и «любители нестандартных острых ощущений».
Саливацивация; Повышенное потоотделение; Рвота; Понос; Брадикардия; Сужение зрачков; Нарушение зрения; Усиление перистальтики ЖКТ; В тяжёлых случаях наступают бред, галлюцинации, коллапс, нарушения дыхания, отёк лёгких.
Промывание ЖКТ; Адсорбирующие средства; Слабительные средства; Антидот – атропин ; Бронхолитические средства; Аналептики.
- группа лекарственных веществ, тормозящих активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) - фермента, расщепляющего медиатор ацетилхолин в холинергических синапсах. Фармакологические эффекты ингибиторов АХЭ обусловлены накоплением медиатора ацетилхолина в синаптической щели и стимуляцией им М- и Н-холинорецепторов!!!
Семейство энзимов, катализирующих гидролиз нейротрансмиттера ацетилхолина до аминоспирта холина и ацетата. Выделяют 2 типа холинэстераз: Ацетилхолинэстераз ( АХЭ ), или ацетилхолин-ацетилгидролаза: гидролиз сложных эфиров с короткими ацильными фрагментами, в том числе медиатор ацетилхолин; Псевдохолинэстераза ( BuChE ), или бутирилхолинэстераза, или сыворочная холинэстераза, или ацетилхолин-ацилгидролаза (в плазме крови, печени, сердце, легких): гидролиз эфиров с длинными алифатическими и/или ароматическими фрагментами; N.B. BuChE участвует в метаболизме ряда ЛВ: сукцинилхолин, мивакурий, прокаин, кокаин, пропанидид!!!
AChE кодируется одним геном, но в ходе альтернативного сплайсинга мРНК и посттранскрипционных изменений каталитических и структурных субъединиц образуются три изоформы AChE ; Изоформы ацетилхолинэстеразы Изоформа Локализация Особенности Основная изоформа! AChET, гидрофильная ЦНС Скелетно-мышечные синапсы и др.ткани Экспрессируется в симметричной форме, связанной с пролин-богатым мембранным анкером (связкой), PRiMA1 Экспрессируется в ассиметричной форме, связанной с коллаген-подобной молекулой, CoLQ (мутация гена, кодирующего CoLQ ассоциирована с дефицитом фермента!) AChEH, эритроцитарная Эритроциты Ассоциирована с фосфоинозитидом мембраны, GPI AChER Гипотетически!!! Экспрессируется при стрессе и воспалении
Ингибиторы анионного центра: Эдрофоний-хлорид (Тензилон) 2) Ингибиторы катионного (эстеразного) центра: Армин Фосфакол (Парооксон) И др. фосфоорганические соединения Ингибиторы обоих центров: Неостигмина метилсульфат (Прозерин) Галантамина гидробромид (Реминил, Нивалин) Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат ) Дистигмина бромид (Убретид)
Обратимые (нековалентные) ингибиторы АХЭ: Галантамина гидробромид ( Реминил, Нивалин ) Эзерина салицилат ( Физостигмина салицилат ) Пиридостигмина бромид ( Калимин ) Дистигмина бромид ( Убретид ) Неостигмина метилсульфат ( Прозерин ) Аминостигмин Ипидакрин ( Нейромидин, Аксамон ) Эдрофоний ( Тензилон ) Необратимые ингибиторы АХЭ: Параоксон ( Фосфакол ) Армин
Молекулярный механизм действия антихолинэстеразных средств
Брадикардия (М2); Замедление AV -проводимости (М2) в миокарде (вплоть до AV -блокады); Миоз (М3); Снижение ВГД (за счет усиления оттока ВГЖ); Спазм аккомодации (М3 в цилиарной мышце); Расширение кровеносных сосудов (М3 в эндотелии сосудов); Повышение тонуса гладкомышечных органов; Усиление передачи возбуждения в вегетативных ганглиях (как следствие, значительные повышение силы сокращения скелетных мышц), а при увеличении терапевтической дозы – ослабление (Нм).
Закрытоугольная глаукома; Атония кишечника (в т.ч. постоперационная); Атония мочевого пузыря(в т.ч. постоперационная); Передозировка антидеполяризующими миорелаксантами (как антидоты!); Передозировка М-холиноблокаторами; Myasthenia gravis ; Болезнь Альцгеймера.
Миастения гравис – приобретенное аутоиммунное заболевание, при котором в организме образуются антитела и т-лимфоциты, блокирующие передачу нервного импульса от нерва к мышце, в результате чего развивается мышечная слабость.
Симптомы: Опущение век; Двоение в глазах (диплопия); Потеря нормальной лицевой мимики; Трудности при глотании, разговоре и дыхании; Слабость в руках и ногах. Симптомы усиливаются в течение дня, а на фоне отдыха облегчаются.
Ингибирование уровня ацетилхолинэстеразы приводит к накоплению ацетилхолина, который будет вызывать прекращение миорелаксации!
- хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, возникающее вследствие избыточного производства или аккумуляции в клетках мозга специфического белка (бета-амилоида), что приводит к некрозу нейронов и снижению пула холинергических нейронов.
Амнестическая дезориентировка; Утрата приобретенного в жизни опыт; Слабоумие; Слабость оптического внимания; Логорея (неудержимое словоизвержение); Расстройство словообразования; Слуховые и зрительные галлюцинации; Состояния спутанности; Изолированные расстройства походки; Насильственные гримасы плача и смех; Эндокринные нарушения.
Антихолинэстеразные препараты I -го поколения: Галантамина гидробромид (Реминил, Нивалин) Такрин (Когнекс) Ривастигмин (Экселон) Антихолинэстеразные препараты II -го поколения: Ипидакрин (Нейромидин, Аксамон) Донепезил (Арисепт, Яснал)
Препараты: Луцетам (Пирацетам, Ноотропил) – ноотропное средство Церебролизин – ноотропное средство Пиразидол (Пирлиндол) - антидепрессант Юмекс (Селегелин) – ингибитор МАО Карницетин (Ацетилкарнитин) - метаболическое средство
Спазм аккомодации; Брадикардия; Гиперсаливация; Тошнота, рвота; Учащение мочеиспускания; Колики; Диарея; Потливость; Бронхоспазм.
Применение: С/х (инсектициды); Получение цветных и редких металлов в качестве комплексонов и экстрагентов; Борьба с коррозией и отложением солей в технологических водах; Присадки для смазочных масел и гидравлических жидкостей; БОВ.
До 80% всех случаев госпитализации по поводу отравления бытовыми ядами приходятся именно на ФОС! Хлорофос Карбофос Дихлофос Основная область применения инсектицидов – это борьба с вредными насекомыми на сельскохозяйственных полях и в садах. Однако определённый класс этих препаратов с успехом используются и в бытовых целях, например для уничтожения комаров в полевых условиях или защиты меха от моли.
первый нейротоксический агент. Был синтезирован случайно в январе 1936 г. немецким химиком Герхардом Шредером в ходе разработки органофосфорных инсектицидов с нейротоксическим действием. К моменту окончания Второй мировой войны было произведено около 12500 тонн табуна, большая часть которого после победы над фашистской Германией была выброшена в море для нейтрализации. 1988: В течение двух дней в марте 1988 г. городок Халабджа в северном Ираке (70 тыс. человек), населенный этническими курдами, был подвержен химической бомбардировке (табун, зарин) со стороны иракской авиации. Погибло свыше 5 тыс. мирных граждан.
Фото: Боеголовка неуправляемой твердоттопливной баллистической ракеты «Онест Джон». На вооружении США ракета «Онест Джон» состояла с 1953 до 1987 года. Оснащалась зарядами с ядерным, химическим (зарином) или биологическим оружием. Фото 1960 г. Синтезирован в Германии в 1938 г. в ходе разработки высокотоксичных пестицидов. Относится к группе нервно-паралитических отравляющих высокотоксичных веществ (ОВТВ). Название сформировано по первым буквам фамилий разработчиков S chrader, A mbros, R üdiger и Van der L IN de. В середине 1939 г. Формула зарина была передана немецкой армии для производства оружия массового поражения в ходе военных действий. Согласно данным Нацистская Германия распологала 500-1000 тоннами зарина.
1980–1988: Ирано-иракская война. Ирак применил зарин против Ирана. 1988: В течение двух дней в марте 1988 г. городок Халабджа в северном Ираке (70 тыс. человек), населенный этническими курдами, был подвержен химической бомбардировке со стороны иракской авиации. Погибло свыше 5 тыс. мирных граждан. 1994: Адепты японской религиозной секты Аум Синрикё применяли зарин в нескольких убийствах (и попытках убийств). Ночью 27 июня 1994 г. было осуществлено первое в мире применение химического оружия при террористической атаке против мирного населения, когда члены секты выпустили зарин в центральном японском городе Мацумото. В результате «инцидента в Мацумото» погибли 7 человек и нанесен ущерб более 200 гражданам. 1995: Утром 20 марта 1995 г. 10 участников «Аум Синрикё» совершили газовую атаку на станции в токийском метро. В результате 12 человек погибли (по другим данным 27 человек), несколько десятков пострадали. Фото: Сёко Асахара – основатель Аум Синрикё, японской неорелигиозной организации. Был арестован в мае 1995 г. По обвинению в организации терракта в токийском метро. В 2004 г. Японский суд признал Асахару виновным и приговорил его к смертной казни. В 2006 г. Верховный суд Японии отклонил последнюю апелляцию. В настоящий момент приговор в исполнение не приведён.
жидкость, имеющая по разным данным запах яблок, свежескошенного сена или камфоры. Токсичнее зарина в 2,5 раза. Был разработан в 1944 г. в Германии Рихардом Куном. Большая часть информации о применении зомана до сих пор засекречена!
Симптомы острого отравления ФОС: Миоз; Спазм аккомодации; Слезоточивость; Потоотделение; Гиперемия слизистых ВДП; Бронхоспазм, одышка; Гиперсаливация, тошнота, рвота; Спастические боли в животе, колики; Непроизвольные мочеиспускание и дефекация; Брадикардия, гипотония; Утомляемость и генерализованная мышечная слабость, фасцикуляции (вплоть до дыхательного паралича); Спутанность сознания, атаксия, невнятная речь; Генерализованные судороги; Угнетение рефлексов; Кома. Главная причина смерти : паралич дыхания и тяжелые нарушения гемодинамики!
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лечение должно быть начато незамедлительно! Рекомендовано: Прекращение контакта с токсикантом; Поддержание проходимости дыхательных путей (отсасывание мокроты); ИВЛ; Ингаляция кислорода; Промывание желудка. Фармакотерапия: Адсорбирующие средства; Антагонисты NMDA -рецепторов (кетамин); Нейролептики/Транквилизаторы/Психостимуляторы; Аналептики; Противосудорожные средства (вальпроаты, бензодиазепины); М-холиноблокаторы (атропина сульфат и др.); Ганглиоблокаторы; Блокаторы кальциевых каналов (верапамил); Кардиотонические средства (сердечные гликозиды); Специфические антидоты - реактиваторы ацетилхолинэстеразы.
Тримедоксим бромид (дипироксим) Диэтиксим
Благодаря наличию оксимной группы (-NOН) в своей структуре реактиваторы АХЭ вызывают разрыв эфирно-фосфорных связей между молекулой ФОС и эстеразным (каталитическим) центром энзима, в результате чего активность фермента восстанавливается.
Благодарю за внимание!
