Доц. Дибирова Г.О.
Периферическая нервная система Вегетативная н.с. (автономная) Симпатический отдел Парасимпатический отдел Регуляция висцеральных функций (СВ, кровоток, дыхание, пищеварение и т.д.) Соматический отдел (движения, дыхание, поддержание позы) Химическая передача Осуществляется посредством медиаторов ( АцХ, НА) Происходит между нервными клетками и эффекторами
Схема вегетативной и соматической нервной систем По Бертрам Г. Катцунг
Холинергические волокна ( синтезируют и выделяют медиатор АцХ ) Все преганглионарные волокна вегетативной н.с. (симпатические, парасимпатические) Соматические волокна, иннервирующие скелетные мышцы Парасимпатические постганглионарные волокна Отдельные симпатические постганглионарные волокна ( иннервация потовых желез)
Строение холинергического синапса По Бертрам Г. Катцунг
Синтез в аксоплазме с скоростью из Ацетил- КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (ХАТ). Выделение в синаптическую щель [ ПД - Са ] посредством слияния везикул с пресинаптической мембраной (блокируется ботулотоксином) связывание с ХР активация рецепторов эффект. Гидролиз в синаптической щели ацетилхолинэстеразой (АХЭ) на холин и ацетат (прекращение действия) В плазме крови, в печени другая ХЭ бутирилхолинэстераза Холинергическая передача Везикулы в окончаниях холинергических нейронов содержат концентрацию АцХ АцХ
Холинорецепторы М N мускариновый никотиновый Никотин, мускарин - алкалоиды, использованные для идентификации рецепторов АцХ – единый физиологический трансмиттер для М- ХР и N- ХР Строение М- ХР Строение N- ХР
Типы М- холинорецепторов и их локализация М 1 нейроны ЦНС постганглионарные нейроны (вегетативные ганглии) пресинаптическая мембрана нервных окончаний (в отдельных случаях) ФЛС ИТФ и ДАГ Са ++ М 2 миокард пресинаптическая мембрана нервных окончаний АЦ К+ - каналы М 3 экзокринные железы гладкие мышцы эндотелий сосудов глаз ФЛС ИТФ и ДАГ Са ++
Эффекты, возникающие при активации М- холинорепторов Глаз М3 ↑ тонус циркулярной мышцы радужки ↑ тонус цилиарной мышцы Сердце СУ АВУ Сократимость (предсердия) М2 ЧСС проводимость ритм Сосуды ( эндотелий ) М3 выделения ЭРФ ( эндотелиальный релаксирующий фактор - NO ) → дилатация сосудов Гладкая мускулатура ЖКТ Бронхи Мочевой пузырь миометрий М3 моторика ↑ тонус (сокращение) Сфинктеры М3 Расслабление ( тонус) Экзокринные железы ( слюнные, носоглоточные, бронхиальные, пищеварительные) М3 секреция
Влияние на глаз холиномиметиков Сокращение гладкой мышцы сфинктера радужки (циркулярная мышца) ( М 3 ) Сокращение цилиарной мышцы ( М 3 ) Облегчение оттока водянистой влаги из передней камеры глаза в Шлеммов канал миоз (сужение зрачка) спазм аккомодации ( ближняя точка ясного видения) внутриглазного давления (ВГД)
N- холинорецепторы Nn ( ганглии) Nm ( нервно-мышечные соединения) Мембраны парасимпатических и симпатических постганглионарных клеток в автономных ганглиях и в ганглиоподобных образованиях Мембраны скелетных мышц, иннервируемые моторными волокнами Nn ( только α и β субъединицы ( α 3 β 2 ) Nm Пентамер ( α 2 β δ γ ) Деполяризация, открытие Na, K - каналов
М-холиномиметики (М – ХМ) Пилокарпин M, N – холиномиметики ( M,N – ХМ) Прямого типа действия Ацетилхолин Карбахолин Непрямого типа действия ( АХЭ – средства) Обратимые Неостигмин Галантамин Физостигмин Необратимые Армин N – Холиномиметики ( N- ХМ) Никотин Цитизин (цититон)
Стимуляция М – ХР Стимуляция N- ХР Глаз – миоз, ВГД, спазм аккомодации Сердце - ЧСС, сила, проводимость Скелетная мускулатура: нервно-мышечная передача, тонус мышц ГМО ( бронхи, матка, кишечник, м. пузырь ) тонус, ↑ моторика (кишечник), ↓ тонус сфинктеров Экзокринные железы - секреция Сосуды ( эндотелий ) - NO тонус АД М, N - ХМ М - ХМ
М- холиномиметики Миоз Нарушение дальнего зрения, брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотония, бронхоспазм, диарея, учащенное мочеиспускание, потлитвость, слюнотечение, диспепсия АХЭ-средства Мышечные спазмы
1. Пилокарпин Глаукома 2. АХЭ средства Глаукома Атония кишечника и мочевого пузыря Миастения Передозировка антидеполяризующих миорелаксантов Отравление М- холиноблокаторами болезнь Альцгеймера 3. N – ХМ ( никотин, цититон ) Табакозависимость Рефлекторная остановка дыхания
М- холиномиметики Брадикардия АВ-блокада Артериальная гипотония Бронхиальная астма Язвенная болезнь АХЭ- средства Эпилепсия Паркинсонизм
Пилокарпин (алкалоид листьев южноамериканского растения рода Pilocarpus, выделен в 1875 г.) Третичный амин Оказывает прямое М-холиномиметическое действие. Значительно ↑ секрецию экзокринных желез. суживает зрачок,↓ ВГД, вызывает спазм аккомодации для резорбтивного действия не используют (токсичен) Применяется только местно в глазной практике: для лечения глаукомы Для устранения мидриаза, вызванного атропино м
Ацетилхолин ( синтетический эфир холина, получен в 1867 г. ) Четвертичное аммониевое основан ие. В системном действии преобладают М-холиномиметические эффекты (никотиновые эффекты - на фоне блокады М-ХР) Быстро разрушается холинэстеразами, действует кратковременно (несколько минут) → в качестве лекарственного препарата не используют. Применяется в экспериментальной физиологии и фармакологии
Механизм действия: Угнетают функцию ацетилхолинэстеразы, отвечающе й за быстрый ферментативный гидролиз медиатора → Увеличивают время существования ацетилхолина в синаптической щели → Обеспечивают продолжительную чрезмерную стимуляцию периферических и центральных холинорецепторов ацетилхолином Связываются с доменами фермента: Ацильным карманом и холиновым участком активного центра (эстеразный пункт) Периферическим анионным участком
Эфиры карбаминовой кислоты со спиртами (карбаматы) и вещества со сходной структурой Неостигмин (четвертичное аммониевое основание) Физостигмин, галантамин (третичные амины) Конкурируют с АцХ за связывание с АХЭ, ( с ацильным участком (карбамоилирование фермента), периферическим анионным участком) → образование относительно устойчивой связи (продолжительность 0,5-6ч) → обратимое действие Органические производные фосфорной кислоты (ФОС) Армин пестициды и нервно-паралитические отравляющие вещества Образуют очень стабильный комплекс с АХЭ за счет фосфорилирования активного центра. В дальнейшем укрепление фосфатно-ферментного комплекса (старение ) – необратимое действие Активность фермента восстанавливается лишь в результате синтеза его новых молекул!!!
ФОС Основной источник интоксикации – пестициды (сельское хозяйство и бытовые) ~ (100 ФОС) Острая интоксикация периферические признаки в овлечение ЦНС И миоз гиперсаливация потливость бронхоспазм рвота и диарея гипотония возбуждение одышка судороги угнетение дыхания гипертермия Токси- ческий шок
Терапия при отравлении ФОС Поддержание жизненно-важных функций (в т. ч. дыхания) Предотвращение дальнейшего всасывания Применение антагонистов: больших доз атропина и реактиваторов холинэстеразы Реактиваторы холинэстеразы ( оксимы ) - тримедоксим Содержит NOH группу группа сродство к атому Восстанавливает фермент ХЭ из комплекса с ФОС Несмотря на вероятность «старения» фосфатно-ферментного комплекса многократное введение на начальном этапе может быть эффективно!!! NOH - группа Р
Nicotiana tabacum Влияет на периферические и центральные N - холинорецепторы (особенно - рецепторы вегетативных ганглиев). Стимуляция хеморецепторов синокаротидной зоны → рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров. Стимуляция рецепторов хромаффинных клеток надпочечников → ↑ выделение адреналина. Влияние на различные органы и системы : ЧСС- сначала ↓, затем ↑ АД↑ Моторика кишечника ↑ Секреция ↑ диурез↓ В больших дозах → угнетающее действие на N - холинорецепторы. Вызывает стойкую зависимость и развитие абстинентного синдрома N - холиномиметики
Интоксикация никотином Артериальная гипертензия и нарушения ритма сердца Гиперсаливация, рвота, диарея Центральное стимулирующее действие судороги, одышка В последующем: угнетение дыхания + «деполяризационная» блокада скелетных мышц паралич дыхания Кома, смерть Летальная доза ~ 40 мг (2-3 сигареты, разрушается или улетучивается) 30% смертей от ИБС 30% смертей от рака Связь с курением ! борьба с курением, здоровый образ жизни Острая токсичность Хроническое отравление
Спасибо за внимание!
