ОБМЕН ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА
Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Фенилаланин - незаменимая АМК 2 основных пути метаболизма : включение в белки и превращение в тирозин Тирозин - заменимая АМК, превращение в нее фенилалаланина путем гидроксилирования необходимо для удаления избытка фенилаланина, так как высокие концентрации его токсичны для клеток Реакция катализируется специфической монооксигеназой - фенилаланингидроксилазой (фенилаланин-4-монооксигеназой), коферментом которой является тетрагидробиоптерин Н 4 БП ).
Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Фенилаланингидроксилаза Тирозинаминотрансфераза ( ПФ ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват-диоксигеназа ( вит.С ) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты ( вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа ( С u + ) МЕЛАНОЦИТЫ НЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза ( Fe 2 + ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза
Обмен ФЕНИЛАЛАНИНА и ТИРОЗИНА связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, катализируемых оксигеназами ( гидроксилазами ), использующими молекулу О 2 и кофермент - донор водорода (чаще Н 4 БП ), а также кофакторы Fe 2+, С u +, гем, витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы : 1. Монооксигеназы - один атом О 2 присоединяется к продукту реакции, другой используется для образования Н 2 О. 2. Диоксигеназы - оба атома О 2 используются для образования продукта реакции. Диоксигеназы катализируют все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах.
Реакции гидроксилирования фенилаланина (1) и регенерации Н 4 БП (2)
Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к развитию наследственного заболевания фенилпировиноградной олигофрении ( фенилкетонурии, ФКУ) Выделяют 2 формы ФКУ : классическая и вариантная Классическая ФКУ : Причина - мутации гена фенилаланингидроксилазы ( фенил-аланин-4-монооксигеназы ). Частота заболевания – 1:10000 новорожденных. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наблюдается снижение или полное отсутствие активности фермента, что приводит к повышению концентрации Фен: в крови – в 20-30 раз (норма 1,0-2,0 мг/дл) в моче – в 100-300 раз (норма 30 мг/дл) и к резкому росту концентрации фенилпирувата и фениллактата в моче – 300-600 мг/дл (норма – отсутствует ) Вариантная ФКУ ( коферментзависимая гиперфенилаланинемия, «злокачественная» ФКУ ): Причина - мутации генов, контролирующих синтез Н 4 БП. Частота заболевания 1- 2 :1 млн новорожденных. Заболевание характеризуется ранней смертностью. Тяжелые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций Фен, фенилпирувата, фениллактата. Накопление фенилпирувата приводит к ингибированию ряда ферментов, связанных с метаболизмом пирувата.
Высокие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт Тир и Трп через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов ( дофамина, норадреналина, серотонина ). Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением Фен.
Метаболизм тирозина обладает органоспецифичностью Тирозин в разных тканях выступает предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины или катаболизируется до СО 2 и Н 2 О.
Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза ( ПФ ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват-диоксигеназа ( вит.С ) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты ( вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа ( С u + ) МЕЛАНОЦИТЫ НЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза ( Fe 2 + ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа
Катаболизм тирозина в печени В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает реакции: 1.Трансаминирование тирозина с α-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфераза (кофермент ПФ ). В результате образуется п-гидроксифенилпируват. 2. Реакцию окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту катализирует фермент п-гидрогидро-ксифенилпируватдиоксигеназа. 3. Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоаце - тат катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты. 4. Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацето-ацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. 5. Фумарат и ацетоацетат окисляются до СО 2 и Н 2 О. Фумарат может также использоваться для образования глюкозы (глюконеогенез).
ПАТОЛОГИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА ТИРОЗИНА В ПЕЧЕНИ
Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза ( ПФ ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват-диоксигеназа ( вит.С ) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты ( вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа ( С u + ) МЕЛАНОЦИТЫ НЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза ( Fe 2 + ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Алкаптонурия Синдром Рихнера-Ханхорта Тирозиноз Тирозинемия новорожденных Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа
В ходе метаболических превращений Тир могут наблюдаться ряд нарушений, имеющих наследственный характер : 1. Алкаптонурия («черная моча») Причина заболевания – дефект гена диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Частота заболевания 2-5 :1 млн новорожденных. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь на воздухе, образует темные пигменты алкаптоны. Клиническими проявлениями заболевания, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани носа, ушей ( охроноз ) и артрит. Диагностика гетерозиготных носителей дефектного гена пока отсутствует. 2. Тирозиноз ( тирозинемия типа I ) Причина заболевания - дефект гена фумарилацетоацетат-гидролазы, катализирующей расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат. Острая форма тирозиноза характерна для новорожденных. Клинические проявления – диарея, рвота, задержка в развитии. Из-за развивающейся недостаточности печени наблюдается смертность детей в возрасте 6-8 месяцев. При хронической форме – в возрасте 10 лет. Для лечения используют диету с пониженным содержанием Тир и Фен.
3. Синдром Рихнера-Ханхорта ( тирозинемия типа II) Причина – дефект фермента тирозинаминотрансферазы, катализирующей образование n - оксифенилпировиноградной кислоты из тирозина путем трансаминирования. Характерно повышение концентрации тирозина в крови. Клинические проявления – поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушения координации движения. 4. Тирозинемия новорожденных (кратковременная) Возникает в результате снижения активности фермента n - гидроксифенилпируватдиоксигеназы, превращающего n - гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту в присутствии аскорбиновой кислоты. В крови наблюдается повышение концентрации n - гидроксифенил-пирувата, Тир, Фен. При лечении назначают витамин С и бедную белком диету.
ПРЕВРАЩЕНИЕ ТИРОЗИНА В МЕЛАНОЦИТАХ
В пигментных клетках (меланоцитах) тирозин выступает предшественником тёмных пигментов - меланинов. Среди них преобладают 2 типа: эумеланины и феомеланины. Эумеланины (чёрного и коричневого цвета) - нерастворимые высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его предшественников. Феомеланины - жёлтые или красновато-коричневые полимеры, растворимые в разбавленных щелочах. Находятся, в основном, в составе волос. В разных сочетаниях эти типы меланинов содержатся в составе волос, кожи, сетчатке глаза, обуславливая их цвет. Синтез меланинов - сложный, многоступенчатый, разветвлённый процесс. Первую реакцию - превращение тирозина в ДОФА - катализирует тирозиназа, использующая в качестве кофактора ионы Сu +
СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА ТИРОЗИНА В МЕЛАНОЦИТАХ
Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза ( ПФ ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват-диоксигеназа ( вит.С ) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты ( вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа ( С u + ) МЕЛАНОЦИТЫ НЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза ( Fe 2 + ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Альбинизм Фенилаланингидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа
Альбинизм При альбинизме глаз и кожи, негативном по тирозиназе наблюдается – врожденный дефект гена тирозиназы, катализирующей превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА). В результате – нарушение синтеза пигментов меланинов в меланоцитах. Частота заболевания 1:20000. Клинические проявления – отсутствие пигментации кожи, сетчатки глаз и волос, снижение остроты зрения, возникновение светобоязни.
МЕТАБОЛИЗМ ТИРОЗИНА В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
В щитовидной железе из тирозина синтезируются гормоны йодтиронины : тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин.
МЕТАБОЛИЗМ ТИРОЗИНА В НАДПОЧЕЧНИКАХ И НЕРВНОЙ ТКАНИ
В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов ( дофамина, норадреналина и адреналина )
Тирозингидроксилаза (1) в надпочечниках и катехоламинергичес-ких нейронах - Fе 2+ -зависимый фермент, в качестве кофермента использующий Н 4 БП, катализирует гидроксилирование тирозина с образованием 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА). Этот фермент является регуляторным и определяет скорость синтеза катехоламинов. ДОФА-декарбоксилаза (2) (кофермент - ПФ ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (3) (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Сu +, витамин С и Н 4 БП. В мозговом веществе надпочечников фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (4) катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метильной группы служит S АМ.
Метаболизм ФЕНИЛАЛАНИНА Тирозин Тирозинаминотрансфераза ( ПФ ) Парагидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота п-Гидроксифенилпируват-диоксигеназа ( вит.С ) Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты ( вит.С, Fe 2+ ) Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетат ОПК Глюкоза СО 2 Н 2 О ПЕЧЕНЬ Тирозиназа ( С u + ) МЕЛАНОЦИТЫ НЕЙРОНЫ ДОФА ДОФАхром 5,6-Дигидроксииндол Меланины ТИРОЦИТЫ Йодтиронины Тирозингидроксилаза ( Fe 2 + ) ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин Метил трансфераза Дофамин гидроксилаза Дофа декарбоксилаза Болезнь Паркинсона Фенилаланин гидроксилаза = фенилаланин-4-монооксигеназа
Нарушения метаболизма тирозина вносят вклад в развитие болезни Паркинсона, развивающейся при недостаточности дофамина в черной субстанции мозга. Частота заболевания 1:200 среди людей старше 60 лет. При этом заболевании снижена активность тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы. Наблюдается три основных симптома : акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, в терапии используют препараты – предшественники дофамина (производные ДОФА) – леводопа, мадопар, наком. Кроме того, для подавления инактивации дофамина используют ингибиторы МАО ( депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
