Курбанов Р.Д. 4курс Фарм.фак
Особенности применения ЛС у детей в той или иной степени касаются всех аспектов клинической фармакологии – фармакодинамики, фармакокинетики, взаимодействия, побочных эффектов, показаний и противопоказаний, способа применения и режима дозирования. В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств существенно отличаются. Принято выделять несколько периодов детства: антенатальный; интранатальный (период родов); неонатальный (до 4 недель); грудной (до 1 года); период раннего детства (от 1 года до 3 лет включительно); период собственно детства (до 10 лет); подростковый (до 18 лет).
Исследования показали, что лекарственные средства фармакодинамически действуют одинаково с периода новорожденности до старости. Показания к назначению их принципиально не отличаются у детей и взрослых. Количественные различия связаны прежде всего с фармакокинетикой Отмечающиеся же различия в силе эффекта обусловлены состоянием целевого органа, однако, здесь важнее всего учитывать токсичность препарата. Некоторые лекарственные вещества, например (в 2 -адреномиметики, применяемые для снятия бронхоспазма, у детей грудного возраста не оказывают эффекта). С другой стороны, недостаточное развитие иммунитета у детей при инфекционных заболеваниях требует раннего и высокодозированного введения антибиотиков.
Известно, что механизм действия ЛС связан с их влиянием на определенные молекулы-мишени (специфические или неспецифические тканевые, клеточные или субклеточные рецепторы, а также на те или иные ферменты и т.п.) Число, реже - связывающая способность этих рецепторов, активность ферментов, а также степень развития и функционирования органов и тканей в различные возрастные периоды может существенно различаться. Аффинность рецепторов в значительной мере определена генетически; но вот количество клеточных рецепторов может в широких пределах варьироваться в течении жизни и даже в течении суток. С этим отчасти могут быть связаны неодинаковые ответы на фармакологическое воздействие у взрослых и детей разного возраста.
Например: Число β-адренорецепторов лимфоцитов человека уменьшается с 24 лет до 81 года с 14000 до 8000 на клетку. Результаты исследований рецепторов гормонов указывают, что не только число рецепторов, но и их способность опосредовать гормональные эффекты изменяется в процессе онтогенеза. У новорожденных, особенно недоношенных, отмечают низкую чувствительность рецепторов к АДГ, а также сниженное количество рецепторов к ренину и альдостерону. Становление суточного ритма глюкокортикоидной функции коры надпочечников, свойственного взрослым, у здоровых доношенных новорождённых происходит на 2-й неделе, у недоношенных – после 3-й недели внеутробной жизни.
Скорость и степень всасывания принятого внутрь ЛС зависят от: способности растворяться преимущественно в воде и липидах константы диссоциации ( pKa ) ЛВ pH среды желудка и кишечника слабое основание или слабая кислота состава микрофлоры кишечника степени контакта ЛС со слизистой оболочкой состояния слизистой оболочки и микроциркуляции в ней перистальтики кишечника и желчеотделения. Из ЖКТ ЛС тем лучше всасывается, чем лучше оно растворимо в липидах. ЛС – слабые кислоты ( pKa <7) – тем лучше всасываются, чем более кислой является среда в желудке, а ЛС – слабые основания ( pKa >7) лучше всасываются из щелочной среды.
В связи со сниженной секрецией соляной кислоты реакция среды желудка у детей раннего возраста значительно менее кислая, чем у более старших детей и взрослых. Так, pH желудочного сока у детей в возрасте 1мес составляет 5.8, в 3-7 мес – 5, в 8-9 мес – 4.5, в 1год – 3.8, в 3года – 1.5-2.5, т.е. как у взрослых. Именно поэтому детям до 1 года нецелесообразно назначение натурального желудочного сока, и других ЛС, создающих низкий pH в желудке. Также нецелесообразно назначение пепсина, активного при pH 1,5-4.
Характер питания детей раннего возраста также существенно отличается, чем объясняют более быстрое опорожнение желудка. А чем быстрее лекарство поступает в кишечник (с очень большой всасывающей поверхностью), тем скорее оно всасывается, создавая высокую концентрацию в крови. Однако у детей, особенно грудного возраста, имеющих тонкую и богатую сосудами слизистую оболочку, определенное значение имеет и всасывание ЛС в желудке, в отличие от взрослых, у которых ЛС всасываются только в тонкой кишке.
Абсорбция ЛС у детей труднопредсказуема и широко варьирует, так как при заболеваниях ЖКТ, острых инфекциях, гипертермии возникают колебания pH и изменения кровоснабжения слизистой оболочки. У детей младшего возраста недостаточно развиты ферментные системы активного всасывания некоторых веществ, слабее функционируют ферменты, образующие в кишечнике полярные, хуже всасывающиеся метаболиты, зато активнее действуют ферментные системы, гидролизующие эфиры ЛС.
У новорожденных всасывание ЛС из пищеварительного тракта происходит медленнее, чем в более старшем возрасте. Это связано с медленным продвижением и перемешиванием пищи в желудке и кишечнике, повышенной толщиной слоя связанной воды на его слизистой оболочке, незрелостью механизмов активного транспорта через стенку кишечника, их легкой повреждаемостью при нарушениях гемодинамики и гомеостаза вообще. В частности, продемонстрировано замедленное всасывание у новорожденных в возрасте 15 дней дигоксина, фенобрабитала, фенитоина, ампициллина, цефалексина, рифампицина, сульфаниламидов, вводимых внутрь через 3-4 ч после кормления. В результате в плазме крови новорожденных создаются меньшие концентрации многих ЛС после приема внутрь равной со старшими детьми дозы на единицу массы тела. Вместе с тем полнота всасывания ЛС, оцениваемая по площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ), может и не отличаться от таковой у старших детей.
Поскольку биодоступность ЛС в значительной степени зависит от их пресистемной элиминации ( биотрансформация первого прохождения через печень), незрелость ферментных систем у новорожденных в некоторых случаях может приводить к возникновению более высоких концентраций ЛС в крови. Введение новорожденным per os гипертонических растворов (сахарозы, натрия гидрокарбоната) может способствовать развитию некротического энтероколита.
Ректальный способ введения ЛС детям удобен, но ненадёжен. Он не обеспечивает одинаковое всасывание вещества и создание более или менее одинаковой его концентрации в плазме крови. Например, концентрация диазепама после ректального введения новорожденным может колебаться в больших пределах. К тому же большое значение имеют лекарственная форма и качество растворителя или основы. Следует учитывать также нежность слизистой оболочки прямой кишки у детей раннего возраста, возможность её раздражения, повреждения и возникновения воспалительных явлений. Так, жаропонижающие средства, вводимые детям ректально, нередко вызывают эрозии.
При ингаляционном введении ЛС новорожденным следует помнить, что слизистая оболочка дыхательных путей и альвеолы у детей очень нежны, и вдыхание различных веществ легко вызывает раздражение и повреждение их структуры, набухание, гиперемию.
При местном (наружном и др.) применении у детей, особенно периода новорожденности, грудного и раннего возраста, ЛС нередко оказывают резобтивное действие. Кожа новорожденных, особенно недоношенных, отличается тонкостью рогового слоя, обильным кровоснабжением, слабовыраженным или совершенно отсутствующим подкожным жировым слоем. Она служит меньшим барьером для химических веществ, чем у старших детей и взрослых. При повторном нанесении на кожу ЛС может кумулировать и в ряде случаев приводить к интоксикации. Особенно опасны присыпки, содержащие борную кислоту. Нанесение её на места опрелостей сопровождается быстрым всасыванием и накоплением кислоты в тканях, особенно в почках. Интоксикация в этом случае проявляется скарлатиноподобной сыпью, рвотой, диареей, судорогами, коллапсом сосудов, почечной недостаточностью. Описано более 100 случаев смерти детей от такого способа применения борной кислоты.
Раствор йода, нанесенный на кожу новорождённых, особенно недоношенных, легко всасывается, о чём можно судить по высокой йодурии (более 100мкг/ сут ). Повышение уровня йодидов в плазме крови может затормозить секрецию гормонов щитовидной железы. Легко всасываются через кожу новорожденных и грудных детей также глюкокортикоиды, вызывая, при длительном применении, многочисленные нежелательные эффекты, вплоть до язвы желудка и угнетения коры надпочечников.
При внутривенном введении ЛС детям с малой массой тела необходимы очень точный расчет дозы и учёт величины «мертвого» объема шприца (иглы). Кроме того, при проведении длительных капельных вливаний стенки трубок, по которым раствор поступает в вену, могут сорбировать содержащееся в растворе ЛВ.
Вводимый новорожденному при внутривенной инфузии раствор, как правило, не должен быть гипертоническим, так как высокое его осмотическое давление может повредить эндотелии сосудов. Предпочтительнее изотонический раствор натрия хлорида, так как почки новорожденных ещё не способны быстро удалять различные ионы, что может привести к задержке ионов и воды. Внутримышечные или подкожные инъекции ЛС у новорожденных применяют при невозможности его внутривенного введения и плохом всасывании из ЖКТ. Из-за нестабильности гемодинамики у новорожденных вещество может задержаться в месте введения, создав в нём депо. Введение ЛС под кожу ещё в большей степени сопровождается образованием депо. Повторные инъекции в таких случаях не ускорят всасывание, но приведут к возникновению (после восстановления гемодинамики) высокой концентрации ЛС в плазме крови
Объем распределения ЛС отчасти зависит от содержания общей воды тела, объёма экстрацеллюлярной и интрацеллюлярной воды. Содержание общей воды тела относительно его массы в организме детей уменьшается с возрастом. У недоношенных новорожденных относительная величина общей воды тела составляет в среднем 86%, у доношенных – 76±7%. К 6-12 месяцам она снижается до 60±3% масса тела и на этом уровне остаётся до периода полового созревания.
Для детей характерен более интенсивный суточный обмен экстрацеллюлярной воды: у детей до 1 года обменивается 56% экстрацеллюлярной воды тела, у взрослых – только 14%. Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и столь же быстрому их выведению. При дегидратации объём экстрацеллюлярной воды снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастает вероятность токсических эффектов ЛС.
Удельный объем распределения противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов и многих других ЛС у новорожденных превышает таковой у взрослых и (за исключением дигоксина ) у детей более старшего возраста. Это объясняется тем, что при введении примерно одинаковых доз на единицу массы тела лекарственное вещество имеет возможность распределяться в большем объёме жидкости, создаёт более низкие концентрации в плазме крови что и приводит к большей величине удельного объёма распределения.
В распределении ЛС большую роль играют гистогематические барьеры. У детей эти барьеры, в частности ГЭБ, более проницаемы, через них проходят даже плохо растворимые в липидах вещества. Проницаемость ГЭБ у новорожденных наибольшая для жирорастворимых ЛС – наркотических анальгетиков, местных анестетиков, средств для наркоза, снотворных и седативных средств
Содержание белков, в частности альбуминов, в плазме крови у детей грудного возраста, особенно у новорожденных и недоношенных, заметно ниже, чем у более старших детей и взрослых. Поэтому у детей первых месяцев жизни связь ЛС с белком меньше, а свободная фракция ЛВ больше.
Известно, что для периода новорожденности характерны высокие концентрации билирубина. Билирубин может конкурировать с рядом ЛС за связь с белком. Некоторые ЛС ( цефтриаксон, сульфаниламиды, НПВС, викасол и т.д.) способны вытеснять билирубин из связи с, приводя к резкому повышению его свободной фракции, с развитием или усилением желтухи и токсических эффектов вплоть до поражения ЦНС (ядерной желтухи)
Биотрансформация большинства ЛС в детском организме изучена совершенно недостаточно. Имеются лишь единичные работы, в которых исследована фармакокинетика метилксантинов, фуросемида из которых следует, что биотрансформация ЛС у новорожденных происходит в меньшей степени, и потому больший процент введённого вещества у них выводится с мочой в неизменённом виде
Экскреция ЛС почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции у новорожденных осуществляется в значительной меньшей степени, чем у детей старшего возраста и взрослых В почечных клубочках новорожденных эпителий цилиндрический, а не плоский, как у взрослых, что представляет большее затруднение для фильтрации. К тому же у новорожденных кровоснабжение почек меньше, чем у взрослых. Они получают 5-6 вместо 15-25% (у взрослых) объёма сердечного выброса крови.
Поскольку у детей первых месяцев жизни большинство ЛВ выводится почками медленнее, чем у более старших детей, то это может иметь разное значение для эффективности ЛС в зависимости от места его действия. Если ЛС оказывает влияние на внепочечные ткани, то длительно сохраняющаяся в крови эффективная концентрация препарата может способствовать возникновению более выраженного и даже токсического эффекта.
Использование ряда отдельных ЛС или даже некоторых фармакологических групп в педиатрии запрещено или ограничено в связи с высоким риском тяжелых, часто специфических для детского возраста побочных эффектов. Физиологические особенности детского организма, приводящие к изменению фармакокинетики ЛС, могут оказывать существенное влияние на их выбор и дозирование
Примеры некоторых побочных эффектов: Гормональные ЛС По данным, полученным в эксперименте на животных, применение этой группы ЛС в период новорождённости в некоторых случаях может оказать влияние на состояние рецепторов гормонов в течение последующей жизни. Β - лактамные антибиотики При назначении бета-лактамных антибиотиков, имеющих преимущественно почечный путь элиминации (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы ), отмечают увеличение их концентрации и периода полувыведения вследствие замедления почечной экскреции. Это диктует необходимость уменьшения до или увеличения интервалов между введениями
Тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, а детям до 12 лет назначают их лишь при отсутствии более безопасной альтернативы. Это связано с нежелательным эффектом на костную ткань и зубы вследствие образования комплексов с кальцием и нарушения синтеза белка. Тетрациклины накапливаются в костях и замедляют их рост. Фосфомицин протвопоказан детям до 5 лет, т.к. вызывает у них психическое возбуждение. Некоторые заболевания у детей провоцируют развитие у них специфических побочных эффектов ЛС. Так, назначение ацетилсалициловой кислоты при вирусных инфекциях (грипп, ветрянка, оспа и др.) детям до 12 лет может вызвать у них синдром Рейе (гепатогенную энцефалопатию)
При назначении ЛС детям, особенно раннего и дошкольного возраста, предпочтительно использование специальных детских форм: растворов, суспензий и сиропов для приёма внутрь, жевательных таблеток, таблеток с уменьшенной дозировкой, ректальных суппозиториев, а также адаптированных наружных лекарственных форм. Для внутривенного введения растворов ЛС, особенно новорожденным и грудным детям, перед обычными капельными системами имеют преимущественно перфузионные насосы, позволяющие точно задавать скорость и время инфузии
Особое внимание должно уделяться ингаляционной технике у детей. Известно, что 70-90% детей имеют трудности с баллонными ингаляторами, применяемыми при лечении БА и др. бронхо-легочных заболеваний. Дети до 5 лет, как правило, не могут научиться правильной ингаляционной технике, что приводит к меньшему поступлению препарата в легкие, осаждению его в полости рта и глотки с последующим заглатыванием, что способствует местному и системному побочному действию. Именно поэтому детям рекомендуют использовать аутохалер (автоматически производит ингаляцию при вдохе), сухих порошковых ингаляторов ( дискхалер, турбохалер и др.), спейсеров ( волюматик, бэбихалер ). У детей раннего возраста ингаляции растворов или суспензий ЛС проводят с помощью небулайзеров.
