Противосудорожные средства доц. каф. фармакологии, к.м.н. Коноплева Е. В.
хроническое заболевание нервной системы, проявляющееся эпилептическими приступами, которые являются результатом чрезмерной активности нейронов головного мозга. Заболевание известно еще из античной литературы, о нем упоминают египетские жрецы (около 5000 лет до н.э.), Гиппократ, врачи тибетской медицины и др. эпилепсия” происходит от греческого слова – epilepsia, означающего схватываю, овладеваю. Эпилепсия является тяжелым и распространенным заболеванием (0,6-1,3%). эпилепсия получила название «падучая болезнь», или просто «падучая».
наследственность ( первичная ) эпилепсия, как самостоятельное заболевание ( эпилептическая болезнь с изменениями личности ), черепно-мозговая травма, нейроинфекции нейроинтоксикации опухоль в головном мозге, внутримозговые кровоизлияния, ишемии полушарий головного мозга,
Эпилептические приступы бывают: 1)Генерализованными (диффузный охват возбуждением головного мозга): - тонико-клонические (grand mal) - тонические - клонические - абсансы (petit mal): типичные и атипичные - миоклонические - атонические 2)Парциальными (возбуждение ограниченного участка коры головного мозга) - простые парциальные приступы (без потери сознания): - моторные, - сенсорные, - вегетативные, - психические.
Наиболее характерным признаком эпилепсии является большой судорожный припадок. Обычно он начинается внезапно и не связан с какими-либо внешними факторами. Иногда можно установить предвестники припадка: за 1-2 дня до него отмечаются плохое самочувствие, головная боль, нарушение сна, аппетита, повышенная раздражительность.
Кроме больших припадков, при эпилепсии наблюдаются малые судорожные приступы, во время которых больной на несколько секунд теряет сознание, но не падает. На лице в этот момент могут промелькнуть судорожные подергивания, взгляд устремляется в одну точку, лицо бледнеет. Иногда больные совершают при этом различные движения: кружатся на одном месте, обыскивают себя, снимают и надевают одежду, произносят несколько бессвязных слов, совершают сосательные движения. После приступа больной продолжает свои занятия или беседу, не помня, что с ним происходило.
Потеря сознания не наблюдается при: б) миоклонус-эпилепсии; в) парциальных припадках;
Иногда возникает эпилептический статус, характеризующийся серией припадков (чаще больших), в промежутках между которыми сознание полностью не восстанавливается.
При наличии припадков с потерей сознания независимо от того, сопровождались они судорогами или нет, всем больным необходимо провести электроэнцефалографическое обследование. Информативными являются компьютерная томография и магнитно-резонансная томографии.
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1.Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему Агонисты рецепторов ГАМК (гамма аминомасляной кислоты): Производные барбитуровой кислоты и пиримидина(Бензобарбитал, Фенобарбитал, Примидон) бензодиазепины (лоразепам, диазепам, клоназепам, клобазам), Стимуляторы синтеза ГАМК (стимуляторы глутаматдекарбоксилазы): Производные вальпроевой кислоты (Вальпроат кальция, Вальпроат натрия, Вальпроат натрия + вальпроевая кислота, Вальпроевая килота) габапентин, прегабалин. Ингибиторы обратного захвата ГАМК: тиагабин. Ингибиторы деградации ГАМК в синаптической щели (ингибиторы ГАМК -трансаминазы): производные аминокарбоновых кислот (Вигабатрин)
2.Средства, блокирующие транспорт натрия и кальция Производные дибензазепина (Карбамазепин) ингибирует захват серотонина Производные гидантоина (Фенитоин) 3. Средства, блокирующие натриевые каналы Производные фенилтриазина (Ламотриджин) антифолатные и антиглютаматные свойства –тормозит высвобождение возбуждающих аминокислот Производные β-хлорпропионамида(Бекламид) Производные фруктопиремозы(Топирамат)блокирует карбоангидразу нейронов, повышает чувствительность рецепторов к ГАМК
4. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа Производные сукцинимида (Пуфемид, Этосуксимид) Производные оксазолидина (Триметин) вальпроевая кислота. 5.Блокаторы NMDA-рецепторов глутамата: фелбамат. 6.Блокаторы AMDA-рецепторов глутамата: топирамат. 7.Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид, сультиам, топирамат, зонисамид. 8. Препараты с предполагаемым нейропротекторным эффектом, возможно замедляющим течение эпилепсии: левитирацетам, топиромат.
Применяется при больших судорожных припадках и психомоторных эквивалентов Вызывает сонливость Стимулирует синтез ферментов печени Повышает активность трасаминаз, что способствует образованию янтарной кислоты Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему Агонисты рецепторов ГАМК (гамма аминомасляной кислоты): Производные барбитуровой кислоты
Быстро метаболизируется, высвобождая фенобарбитал (пролекарство) Механизм противосудорожного действия бензобарбитала (бензонала): увеличивает содержание ГАМК в ЦНС Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему Агонисты рецепторов ГАМК (гамма аминомасляной кислоты): Производные барбитуровой кислоты
Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему Стимуляторы синтеза ГАМК (стимуляторы глутаматдекарбоксилазы): Производные вальпроевой кислоты Вальпроевая к-та: Препарат с широким противоэпилептическим спектром: применяется при больших эпилептических припадках, малых припадках и миоклонус-эпилепсии; повышает содержание ГАМК в ЦНС; улучшает психическое состояние и настроение больных эпилепсиеей.
вальпроат натрия (депакин, конвулекс) Ограничение использования связано с идиосинкразической гепатотоксичностью
Гебапентин (блокирует кальциевые каналы, усиливает действие ГАМК), вигабатрин (необратимо угнетает активность ГАМК-трансаминазы, повышая содержание ГАМК), топирамат (блокирует карбоангидразу, снижая содержание натрия и воды), прогабид (синтетический агонист ГАМК) так же эффективны при разных формах припадков. Что имеет большое значение, т.к. болезнь протекает и полиморфно
2.Средства, блокирующие транспорт натрия и кальция Производные дибензазепина (Карбамазепин) ингибирует захват серотонина Карбамазепин (финлепсин, тегретол)применяется для предупреждения: больших судорожных припадков; парциальных припадков Механизм противосудорожного действия карбамазепина : Ингибирует захват серотонина возбуждение бензодиазепиновых рецепторов; угнетение центральных альфа-2-адренорецепторов; Индуктор микросомальных ферментов
Механизм противосудорожного действия фенитоина (дифенина) Стабилизирует клеточные мембраны нейронов эпилептогенного очага для ионов натрия и кальция
Индуктор микросомальных ферментов, активирует в печени биотрансформацию ксенобиотиков и эндогенных веществ – витаминов, гормонов Побочные эффекты: угнетение кроветворение, гепатотоксичность, бронхоспазм, лимфоаденопатия, гиперплазия десен, вызывает тремор, раздражительность, кожные высыпания
Ламотриджин: понижает активность глутаматергической системы мозга; эффективен при различных формах эпилепсии;
Производные фруктопиремозы Топирамат блокирует карбоангидразу нейронов, повышает чувствительность рецепторов к ГАМК Топамакс ® (топирамат) – структурно новый противоэпилептический препарат (ПЭП) широкого спектра действия с доказанной эффективностью в качестве монотерапии и комбинированной терапии для лечения эпилепсии у взрослых и детей как с генерализованными, так и парциальными типами приступов.
4. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа Производные сукцинимида Назначают при малых припадках Угнетает пооисинаптические рефлексы головного мозга. Снижает лабильность нейронов
Фенобарбитал (люминал), Бензобарбитал (бензонал), Гексамидин (примидон) Карбамазепин Дифенилгидантоин (дифенин, фенитоин) Хлоракон (бекламид)
Средства, применяемые при малых приступах эпилепсии. триметин; вальпроат натрия; этосуксимид (суксилеп) ламотриджин клоназепам
Вальпроат натрия (депакин, конвулекс) Вальпроат кальция Карбамазепин (финлепсин, тегретол) Клоназепам (антилепсин) Клобазам Ламотриджин Гебапентин (неуронтин) Вигабатрин (сабрил) типирамат (топамакс)
1 ряда вальпроат 2 ряда ламотриджин 3 ряда Клоназепам Этосуксемид Фенобарбитал Гексамидин Бензонал
Карбамазепин: производное дибензазепина; увеличивает содержание ГАМК в ЦНС; уменьшает психомоторные реакции.
Для купирования эпилептического статуса чаще всего применяют: тиопентал натрия; диазепам;
Вялость, сонливость. Головная боль, нарушение памяти. Атаксия. Тремор, нистагм, диплопия, депрессия, увеличение массы тела Нарушение функций печени Диспепсия Гиперплазия десен (дифенин) Гематотоксичность Нефротоксичность Аллергии Отеки (карбамазепин) Тератогенность
Противоэпилептические средства не излечивают эпилепсию, но при длительном систематическом применении уменьшают частоту и тяжесть припадков, замедляют прогрессирование заболеваний. Выбор противоэпилептического средства определяется характером припадка. купирование эпилептического припадка или эпилептического статуса с помощью комбинации противосудорожных препаратов. Во время приступа необходимо следить за проходимостью дыхательных путей, принять меры для профилактики прикусывания и западения языка, защиты больного от травм;
Рекомендуется избегать приема алкоголя, курения, крепкого кофе и чая, переедания, прерывания ночного сна, переохлаждения и перегревания, пребывания на большой высоте, а также других неблагоприятных воздействий внешней среды. Показаны молочно-растительная диета, длительное пребывание на воздухе, легкие физические упражнения, соблюдение режима труда и отдыха.
Дрожательный паралич Хроническое заболевание, обусловленное нарушением метаболизма катехоламинов в подкорковых ганглиях ( хвостатом ядре и черной субстанции среднего мозга) Характеризуются такими симптомами, как резко повышенный тонус скелетных мышц, затруднение движения, тремор (дрожание) рук, маскообразное (гипомимичное) лицо, характерная семенящая походка. паркинсонизм
Первичная недостаточность энзимных структур каудато-нигрального комплекса ( болезнь Паркинсона ) Атеросклероз Интоксикации (марганец) Лекарства (нейролептики, резерпин, допегит) Энцефалиты ЧМТ Опухоли головного мозга
Заболевание связано с повреждением одного из подкорковых образований - черной субстанции. Черная субстанция, находящаяся в среднем мозге, клетки содержат тирозингидроксилазу — фермент синтеза дофамина. Дофамин — нейромедиатор участвующий в регуляции движения, эмоций. Нарушения синтеза дофамина приводят к развитию тяжелых неврологических и нервно-психических заболеваний. Область черной субстанции на срезе мозга действительно выглядит темной за счет накопления в клетках меланина — пигмента связанного с обменом дофамина. В норме нейроны черной субстанции с помощью медиатора дофамина оказывают тормозное влияние на некоторые подкорковые образования (в частности, на хвостатое ядро). Поперечный разрез через ножки мозга: 4 — черная субстанция
Гипокинезия Ригидность Тремор покоя Постуральные расстройства Гиперсаливация Потливость Раздражительность Плаксивость
после 50 лет Начинается с дрожания руки или парциальной (общей) скованности Тремор и акинезия генерализуются Регидность мышц с повышением тонуса сгибателей конечностей(феномен «восковой куклы», феномен «зубчатого колеса») Походка :сутилится, шаги мелкие, исчезают собружественные качательные движения рук при хотьбе Урежается мигание Лицо маскообразное Пропульсии Парадоксальные кинезии Сальность кожи, гиперсаливация Недержание мочи
Гипомимия (бедность реакции лицевой мимики). Редкое мигание. Гипофония (тихая речь). Микрография (мелкий почерк). Брахибазия (укорочением длины шага). Ахейрокинез (уменьшение размахивания руками при ходьбе). Затруднения при вставании со стула, при поворотах в стороны, ходьбе. Изображение пациента с болезнью Паркинсона (У. Говерс ).
для терапии болезни Паркинсона применяются средства, активирующие дофаминергические механизмы или средства, уменьшающие холинергические влияния. Препараты, влияющие на допаминергическую передачу в ЦНС Препараты – предшественники дофамина ЛЕВОДОПА (допар, калдопа, креданил) - предшественник дофамина, вызывает свойственные ему эффекты Леводопа + бенсеразид Леводопа + карбидопа Стимуляторы дофаминергической передачи в ЦНС Прямые дофаминомиметики Альфа-дигидроэргокриптин Бромкриптин (парлодел) - агонист рецепторов дофамина, Лизурид (лизенил) - производное алкалоидов спорыньи, обладающее антисеротониновым и дофаминомиметическим действием. Перголид Пирибедил (проноран), Прамипексол (мирапекс) не являются алкалоидами спорыньи, но так же возбуждают дофаминорецепторы, . Классификация противопаркинсонических средств.
противопаркинсоническое средства, активирующие дофаминергические влияния : амантадин; селегилин; леводопа.
Леводопа применяется при всех формах паркинсонизма (болезни Паркинсона, постэнцефалитном, атеросклеротическом паркинсонизме). Побочные эффекты: тошнота, рвота, гиперсаливация, ортостатическая гипотензия. Возможны тахикардия, аритмия, головная боль, бессонница, галлюцинации, судороги, психозы, депрессия.
Препараты, влияющие на допаминергическую передачу в ЦНС Непрямые Амантадин ( мидантан )- стимулирует выделение дофамина в дофаминергических структурах. Ингибиторы МАО типа В Селегилин ( юмекс депренил ) - является избирательным блокатором моноаминооксидазы (МАО), Тормозит разрушение дофамина, Препараты, применяемые в составе комбинированной терапии болезни Паркинсона Ингибиторы периферической ДОПА – декарбоксилазы Бенсеразид Карбидопа Обратимые ингибиторы катехол-о-метилтраисферазы (КОМТ) ТолкапонН ( тасмар ) блокирует КОМТ и тормозит биотрансфармацию одновременно назначаемого леводопы, увеличивая эффект леводопы
Дофамин не проникает в ЦНС Леводопа Леводопа + бенсеразид Леводопа + карбидопа Проникают в ЦНС Превращаются в дофамин путем декарбоксилирования Устраняют гипокинезию. Снижают ригидность, не влияют на тремор
Для уменьшения переферического декарбоксилирования применяют леводопу с ингибиторами дофа-декарбоксилаз (карбидопа, бенсеразид) Левадопа + карбидопа (10:1) =наком Левадопа + бенсеразид (4:1)= мадопар
К числу комбинированных препаратов леводопы с карбидопой относятся наком, синемет. Они отличаются от леводопы более высокой эффективностью и менее выраженными побочными действиями. Бенсеразид также препятствует декарбоксилированию леводопы в периферических тканях, не влияя на процессы в ЦНС (так как не проникает через ГЭБ). Комбинация леводопы с бенсеразидом позволяет повысить активность и уменьшить выраженность побочных эффектов леводопы: комбинированный препарат леводопы и бенсеразида - мадопар.
Флюктуация моторики Изнашивание Феномен «включения-выключения» Феномен застывания Пиковая дискинезия (снижается при приеме пролонгированных препаратов : мадопар HBS ) Препараты, влияющие на допаминергическую передачу в ЦНС Препараты – предшественники дофамина Левадопа
Стимулируют дофаминовые рецепторы. В том числе гипофиза. Вызывают угнетение секреции гормонов передней доли (пролактина) Эффективны про олигодисменорее, некоторых видах бесплодия, импотенции Стимуляторы дофаминергической передачи в ЦНС Прямые дофаминомиметики Альфа-дигидроэргокриптин Бромкриптин (парлодел) Лизурид Перголид Пирибедил Прамипексол
БРОМОКРИПТИН (парлодел) - агонист рецепторов дофамина, подобно дофамину, возбуждает дофаминовые рецепторы ЦНС, эффективен при болезни Паркинсона, паркинсонизме, после перенесенного энцефалита (воспаление мозга). Побочные эффекты: тошнота, гипотензия, судороги, галлюцинации, нарушение движений.
ЛИЗУРИД (лизени) - производное алкалоидов спорыньи, обладающее антисеротониновым и дофаминомиметическим действием. В первые дни приема возможно появление головных болей, головокружения, ортостатической гипотензии. Возможно ПРИСТРАСТИЕ К ПРЕПАРАТУ.
ПИРИБЕДИЛ (проноран), ПРАМИПЕКСОЛ (мирапекс) не являются алкалоидами спорыньи, но так же возбуждают дофаминорецепторы, по сравнению с леводопой характеризуются меньшей клинической эффективностью.
препарат, повышающий содержание дофамина в синоптической щели за счет угнетения его обратного захвата нейронами: амантадин ( мидантан ); Угнетает глутамические процессы в мозге Препараты, влияющие на допаминергическую передачу в ЦНС
Повышает чувствительность рецепторов Усиливает выделение дофамина Тормозит обратный захват Побочные действия: Психические расстройства Галлюцинации Задержка мочи Сердечная недостаточность Очень редко – голубая окраска кожи
АМАНТАДИН (мидантан)- противовирусный препарат, стимулирует выделение дофамина в дофаминергических структурах. Эффективен при всех формах паркинсонизма, а также при экстрапирамидных (паркинсонических) нарушениях, вызванных нейролептиками. Препарат может вызвать слабость, бессонницу, неясную речь, задержку мочи, отеки, галлюцинации, судороги.
СЕЛЕГИЛИН (юмекс депренил) - является избирательным блокатором моноаминооксидазы (МАО), участвующей в метаболизме дофамина и других катехоламинов. Тормозит разрушение дофамина, повышает уровень дофамина (не влияет на МАО кишечника, не препятствует расщеплению тирамина). Побочные явления: сухость во рту, тошнота, рвота.
ТОЛКАПОН (тасмар) блокирует КОМТ и тормозит биотрансфармацию одновременно назначаемого леводопы, увеличивая эффект леводопы
Лечение двигательных симптомов у лиц моложе 50-60 лет при умеренной выраженности процесса ( I-II стадия по Hoehn и Yarh ) начинают с агонистов дофамина (ропинирол, прамипексол, бромокриптин) либо с ингибиторов МАО-В (селегилин, расагилин) или амантадинов (мидантан, ПК-мерц). У пожилых пациентов препаратами выбора являются препараты леводопы на всех стадиях заболевания.
Селегелин: избирательно блокирует МАО-В; по эффективности не превосходит леводопу; обычно применяют в сочетании с леводопой
СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ВЛИЯНИЯ (эффективны при всех видах паркинсонизма, включая лекарственный). Бенактизин Тригексифенидил (циклодол) Бипериден (акинетон) обладают центральным холиноблокирующим действием, снижают регидность и тремор при болезни Паркинсона, устраняют экстрапирамидные нарушения, вызываемые нейролептиками. Препараты не лишены периферической холинолитической активности, поэтому вызывают сухость во рту, задержку мочи, запоры. Противопоказаны при глаукоме. При недостаточном эффекте леводопы в отношении тремора и других симптомов паркинсонизма, используется комбинированная терапия леводопы с центральными холинолитиками..
Побочные эффекты циклодола: сухость во рту; тахикардия; повышение внутриглазного давления;
СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ВЛИЯНИЯ (эффективны при всех видах паркинсонизма, включая лекарственный).
ТРИГЕКСИФИНИДИЛ (циклодол), БИПЕРИДЕН (акинетон) обладают центральным холиноблокирующим действием, снижают регидность и тремор при болезни Паркинсона, устраняют экстрапирамидные нарушения, вызываемые нейролептиками. Препараты не лишены периферической холинолитической активности, поэтому вызывают сухость во рту, задержку мочи, запоры. Противопоказаны при глаукоме. . При недостаточном эффекте леводопы в отношении тремора и других симптомов паркинсонизма, используется комбинированная терапия леводопы с центральными холинолитиками.
ДИФЕНГИДРАМИН - антигистаминное средство с холиноблокирующей активностью, используется в комбинациях со средствами, активирующими дофаминергические механизмы.
Современный хирургический метод лечения, который представляет собой малоинвазивную нейрохирургическую операцию.
