2014
системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических ауто-АТ к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов
от 4 до 250 случаев на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на 15-25 лет. Женщины страдают в 8-10 раз чаще мужчин. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции. В Европейской популяции 40:100 000 ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СКВ (2014)
Считается, что дефекты генов играют ключевую роль в развитии аутоиммунитета (задействованы >8 генов, ответственных за апоптоз, активность макрофагальной системы, систему комплемента, регуляцию иммунного ответа ) факторы внешней среды - триггеры, запускают процесс аутоиммунитета
(А) Дефектный апоптоз, нарушенный быстрый клиренс остатков погибших клеток ( дефект системы комплемента) или дефект ферментов- DNA -протеаз –приводят к вторичному некрозу или неполному перевариванию хроматина и внеклеточному появлению иммуностимулирующих ядерных частиц ( B) Ядерные частицы, напоминают вирусные частицы и активируют рецепторы на АПК, ответственные за распознавание вирусов. Генетические варианты этого сигнального пути являются факторами риска СКВ Активация и созревание АПК усиливается в присутствии вирусов (С) Поликлональная пролиферация лимфоцитов оказывает множество эффектов на течение болезни, и разные генетические факторы влияют в дальнейшем на дифференциацию T-хелпер. BAFF/ BLyS - фактор активации и пролиферации В-клеток (мишень терапии) Гибнущие лимфоциты Апоптоз Опсонизация Фагоцитоз Переваривание ДНК Вирусная инфекция Первичный или вторичный некроз Циркулирующие частицы, содержащие иммуностимулирующие НК Незрелые ДК Созревание ФНО Зрелые ДК В-клетки BAFF Т-клетки ИЛ-12 ИЛ-4 ИЛ-6 ИЛ-23 Т-регул Th1 Th2 Ауто-АГ-специфичные АТ Ауто-АГ-специфичные Т-клетки А В С АПК
Ультрафиолет вызывает обострение у ~ 70% из-за усиления апоптоза эпителия или повреждения ДНК Женский пол – усиливает гуморальный иммунный ответ Вирус Эпштейн-Барра – м.б. триггером ( поликлональный активатор В-кл ) 1. Гены Внешняя среда 2. Ненормальный иммунный ответ 3. Ауто-АТ Иммунные комплексы 4. Ауто-воспаление 5. Повреждение Сыпь Нефрит Артрит Лейкопения Поражение ЦНС Кардит Тромбозы Другое
АТ АГ Чувстви тельность /специфичность Клиническая значимость Частота определения АНА Различные компоненты ядра 93%/57% «Золотой стандарт» и первичным скрининговый метод определения АНА - непрямая реакция ИФ (НРИФ) с использованием в качестве субстрата криостатных срезов мышиной или крысиной печени, либо клеток линии H Е p -2 (эпителиальные клетки рака гортани человека). При тестировании АНА методом НРИФ их традиционно обозначают как АНФ. Другие методы (ИФА и т.п. ) увеличивают % ложно (-) и ложно(+) ответов и не могут заменить НРИФ 1 раз в 6 мес – 1 год
АНФ (НРИФ). Слева: Периферическое (краевое) свечение; ассоциируется с АТ к дсДНК (СКВ). Справа :Гомогенное свечение, ассоциируется с АТ к ДНК (двух и односпиральной), гистонам (СКВ, лекарственная волчанка, любые аутоиммунные РЗ и неревматические болезни) Оценка результатов - с указанием максимального титра обнаружения АНФ в сыворотках, а также интенсивности и типа ИФ. Характер свечения отражает присутствие различных типов АНА, в определенной степени специфичных для ряда аутоиммунных РЗ
АТ АГ Чувствительность/специфичность Клиническая значимость Частота определения Анти - дсДНК ДНК двуспиральная для диагностики СКВ – 57,3%/ 97,4% для оценки активности – 66,0%/ 66,0% для поражения почек - 86,0% /45,0% Высокий титр специфичен для СКВ ; У некоторых больных коррелирует активностью, нефритом, васкулитом Положительные результаты обнаружения АТ к дсДНК не позволяют достоверно прогнозировать обострения СКВ 1 раз в 3 мес
АТ АГ Чувствительность/специфичность Клиническая значимость Частота определе ния Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (ЭЯА) связываются с водорастворимыми ядерными АГ и подразделяются на АТ к Sm, U 1РНП, Ro / SSA, La / SSB Анти- Sm 5 малых ядерных РНК ( U 1, U 2, U 4, U 5, U 6) 8-20%/ 99% Специфический маркер и диагностический критерий СКВ Без определенных клинических корреляций Не имеют пользы для оценки активности и характеристики субтипов заболевания Однократно Анти - РНК Белок, включающий U1 РНК- γ 40 Неспецифичный для СКВ; ассоциируется с неблагоприятным течением СКВ с развитием тяжелого поражения внутренних органов Однократно
АТ АГ Чувстви-тельность Клиническая значимость Частота определения Анти -Ro (SS-A) Полипеп-тиды, образую-щие комплекс с Ro РНК 30 -50% Неспецифичный для СКВ; обнаруживаются у 40-80% больных синдромом Шегрена (диагностический критерий СШ) При СКВ SS - A / Ro ассоциируются с фотосенсибилизацией, СШ, гиперпродукцией РФ 1р/3мес Анти -La (SS-B) Ядерно-цито-плазмати-ческий комплекс 10% Являются диагностическими критериями первичного и вторичного СШ. При СКВ ассоциируются с низкой частотой поражения почек
АТ АГ Чувствитель-ность Клиническая значимость Частота определения Анти – фосфолипид-ные АТ ( аФЛ ): АТ к кардиолипину ( аКЛ ) классов IgG / IgM, АТ к β 2 -гликопротеину I (аβ 2 -ГП I ) классов IgG / IgM волчаночный антикоагулянт (ВА) АГ фосфолипидов и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодейст-вия фосфолипидов и фосфолипид-связывающих белков плазмы крови 5-10% Маркер антифосфопид-ного синдрома (АФС) и фактор риска развития тромботических осложнений и акушерской патологии 1 раз в 3-6 мес
www.rheumatolog.ru/experts/klinicheskierekomendacii Утверждены 05.10.2013
Диагноз СКВ должен быть обоснован наличием клинических проявлений и данными лабораторных исследований. Для подтверждения диагноза требуется не менее 4 из 11 критериев ACR (1997)
N Признак 1 Сыпь на скулах : фиксированная эритема, с тенденцией к распространению на носогубную зону. 2 Дискоидная сыпь : эритематозные приподнимающиеся бляшки с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками, на старых очагах возможны атрофические рубцы. 3 Фотосенсибилизация : кожная сыпь, возникающая в результате реакции на солнечный свет. 4 Язвы в ротовой полости : изъязвления полости рта или носоглотки, обычно безболезненные. 5 Артрит : неэрозивный артрит, поражающий 2 или более периферических сустава, проявляющийся болезненностью, отеком и выпотом. 6 Серозит : плеврит (плевральные боли и/или шум трения плевры, и/или плевральный выпот), перикардит (шум трения перикарда при аускультации и/или признаки перикардита при ЭХО-КГ). 7 Поражение почек : персистирующая протеинурия не менее 0,5 г/сутки и/или цилиндрурия ( эритроцитарная, зернистая или смешанная). 8 Поражение ЦНС: Судороги, психоз (в отсутствие приема ЛС или метаболических нарушений).
N Признак 9 Гематологические нарушения: гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения <4,0 х10 9 /л (зарегистрированная 2 и более раза), тромбоцитопения <100 х10 9 /л (при отсутствии приема лекарственных препаратов). 10 Иммунологические нарушения (любой из перечисленных): а-ДНК АТ, а-SM АТ, 3. антитела к фосфолипидам, 4. положительный тест на волчаночный антикоагулянт, 5. стойкая ложно- положительная реакция Вассермана (не менее 6 мес ) при лабораторно подтвержденном отсутствии сифилиса 11 Повышение титров АНФ (при отсутствии лекарств, вызывающих волчаночноподобный синдром). ИТОГО: |__|__| из 11 критериев
достижение ремиссии (или низкой активности); снижение риска коморбидных заболеваний. Оценка эффекта терапии должна основываться на стандартизованных индексах (BILAG,SELENA- SLEDAI, SRI, SFI, индекс глобальной оценки состояния пациента – PGA, и др.)
Лечение пациентов с СКВ должно проводиться врачами-ревматологами (в виде исключения - врач общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога) с привлечение специалистов других медицинских специальностей (нефрологи, дерматологи, гематологи, кардиологи, невропатологи, психиатры и др.)
Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни: интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др., отказаться от курения, стремится к поддержанию нормальной массы тела У больных СКВ повышен риск развития интеркуррентных инфекций, атеросклероза, АГ, СД, злокачественных заболеваний, что в значительной степени увеличивает летальность. Пациенты с повышенным риском подлежат наблюдению и обследованию совместно с профильными специалистами
глюкокортикоиды (ГК), цитостатики и аминохинолиновые препараты Аминохинолиновые препараты при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем без исключения больным СКВ, длительный прием аминохинолиновых препаратов обеспечивает профилактику обострений, снижение активности и риск развития кардиоваскулярных осложнений (А).
Согласно EULAR рекомендациям 2010 года и правилами GCP в обследование пациента в реальной клинической практике д.быть включена Оценка активности заболевания с использованием индексов активности СКВ • Оценка активности СКВ имеет огромное значение для выбора терапии. Современные индексы активности СКВ широко используются в мировой медицинской лечебной и научной практике: ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СКВ (2014)
В индекс входит 24 параметра (16-клин. и 8 лабор.). Каждому показателю присвоены баллы от 1 до 8. Более серьезные проявления СКВ, такие как: поражение НС, ВН, васкулит - имеют более высокую балльную оценку Общий максимально возможный счет индекса SLEDAI составляет 105 баллов. При проведении оценки активности отмечают признаки СКВ, которые присутствовали у пациента в течение 10 предшествующих дней, независимо от их степени тяжести или улучшения/ухудшения состояния. Счет > 20 баллов встречается достаточно редко. Повышение SLEDAI > 8 означает наличие активного заболевания. 3 модификации: SLEDAI 2000, SELENA-SLEDAI и Mex-SLEDAI.
( Обвести балл, соответствующий проявлению, имевшему место на момент осмотра или в течении 10 предшествовавших осмотру дней ) Эпилептический приступ - 8 Недавно возникший. Исключить метаболические, инфекционные и лекарственные причины Психоз - 8 Нарушение способности выполнять нормальные действия в нормальном режиме вследствие выраженного изменения восприятия действительности, включая включая галлюцинации, бессвязность, значительное снижение ассоциативных способностей, истощение мыслительной деятельности, выраженное алогичное мышление; странное, дезорганизованное или кататоническое поведение. Исключить подобные состояния, вызванные уремией или лекарственными препаратами Органические мозговые синдромы - 8 Нарушение умственной деятельности с нарушением ориентации, памяти или других интеллектуальных способностей с острым началом и нестойкими клиническими проявлениями, включая затуманенность сознания со сниженной способностью к концентрации и неспособностью сохранять внимание к окружающему, плюс минимум 2 из следующих признаков: нарушение восприятия, бессвязная речь, бессонница или сонливость в дневное время, снижение или повышение психомоторной активности.
Зрительные нарушения - 8 Изменения в глазу или на сетчатке, включая клеточные тельца, кровоизлияния, серозный экссудат или геморрагии в сосудистой оболочке или неврит зрительного нерва, склерит, эписклерит. Исключить случаи подобных изменений при гипертензии, инфекции и лекарственных воздействиях. Расстройства со стороны черепно-мозговых нервов -8 Впервые возникшая чувствительная или двигательная невропатия черепно-мозговых нервов, вкл. головокружение, развившееся вследствие СКВ Головная боль - 8 Выраженная персистирующая головная боль (может быть мигренозной), не отвечающая на наркотические анальгетики Нарушение мозгового кровообращения - 8 Впервые возникшее. Иск. таковое вследствие атеросклероза или АГ. Васкулит -8 Язвы, гангрена, болезненные узелки на пальцах, околоногтевые инфаркты и геморрагии или данные биопсии или ангиограммы, подтверждающие васкулит
Артрит - 4 Более 2 пораженных суставов с признаками воспаления (болезненность, отек или выпот) Миозит - 4 Проксимальная мышечная боль/слабость, ассоциированная с повышенным уровнем креатинфосфокиназы / альдолазы, или данные ЭМГ или биопсии, подтверждающие миозит Цилиндрурия -4 Зернистые или эритроцитарные цилиндры -4 Гематурия - 4 >5 эритроцитов в поле зрения. Исключить моче-каменную болезнь, инфекционные и другие причины Протеинурия -4 Острое начало или недавнее появление белка в моче в количестве >0,5 грамм в сутки Пиурия -4 >5 лейкоцитов в поле зрения. Исключить инфекционные причины
Высыпания -2 Новые или продолжающиеся высыпания на коже воспалительного характера Алопеция -2 Впервые возникшее или продолжающееся повышенное очаговое или диффузное выпадение волос вследствие активности СКВ -2 Язвы слизистых оболочек - 2 Впервые возникшее или продолжающееся изъязвление слизистых оболочек рта и носа вследствие активности СКВ - Плеврит -2 Боль в грудной клетки с шумом трения плевры, или выпотом, или утолщение плевры вследствие СКВ Перикардит 2 Перикардиальная боль с одним из следующих признаков: шум трения перикарда, электрокардиографическое подтверждение перикардита
Низкий уровень комплемента -2 Снижение СН50, С3 или С4 ниже границы нормы тестирующей лаборатории - 2 Повышение уровня антител к ДНК -2 >25% связывания по методу Farr или превышение нормальных значений тестирующей лаборатории Лихорадка - 1 >38ºС. Исключить инфекционные причины Тромбоцитопения -1 <100 000 клеток /мм 3 Лейкопения -1 <3000 клеток /мм 3 Исключить лекарственные причины Общий балл (сумма баллов отмеченных проявлений)
Клинические проявления Основная терапия Препараты Схема лечения Невысокая степень активности и без поражения жизненно-важных органов SLEDAI 4- 6 баллов Низкие дозы ГК и/или А минохинолиновые препараты НПВП – короткие курсы у пациентов с низким риском развития НР При неэффективности - цитостатики ( азатиоприн, мофетила микофенолат или метотрексат ) Пульс-терапия ГК в случаях торпидного течения Плаквенил 200-400 мг в день Преднизолон 20-25 мг/ сут АЗА 50-100 мг/ сут ММФ 2-3 г/ сут Инфузии метил-преднизолона 3 дня по 500-1000 мг
Клинические проявления Основная терапия Препарат Схема лечения Высокая иммунологическая и клиническая активность: высокий уровень A Н A и/или анти–ДНК, снижение С3 и С4, SLEDAI 6-10 баллов, с сохраняющейся активностью, несмотря на прием стандартной терапии; без клинических признаков активного ВН (протеинурия ≤ 2г) и поражения ЦНС Анти-BLyS терапии (рекомендации FDA, 2011) Белимумаб по 10 мг/кг веса Первые 3 инфузии - в стационаре (0-14-28 день), затем амбулаторно е/ мес в течение не менее 6 мес. (А)
Необходимо отметить, что большая часть препаратов при СКВ используется эмпирически и их применение, за исключением глюкокортикоидов, гидроксихлорохина и аспирина, не одобрено FDA (Управлением по контролю за продуктами питания и медикаментами, Food and Drug Administration ). Белимумаб – первый новый препарат для лечения СКВ за последние 50 лет
BLyS - это цитокин из семейства факторов некроза опухоли (ФНО), необходим для селекции, созревания и выживаемости В-лимфоцитов. В ходе экспериментальных исследований было доказано, что BLyS (также известный как BAFF - фактор, активирующий В-лимфоциты, В-се11 activating factor ) играет важную роль в патогенезе СКВ. Моноциты /макрофаги, дендритные клетки, Т-лимфоциты и активированные нейтрофилы, участвуют в продукции BLyS
Нейтрализующие BLyS моноклональные АТ (белимумаб) были разработаны с целью предотвращения связывания растворимого циркулирующего BLyS с его рецепторами на В-лимфоцитах ( BR 3, TACI, ВСМА). Конечная цель - снижение выживаемости аутореактивных В-лимфоцитов. Белимумаб - полностью человеческий рекомбинантный IgG, моноклональное АТ к BLyS
Ритуксимаб, a нти- CD 20 моноклональное АТ – другой генно-инженерный биологический препарат - не доказал своей эффективности в лечении СКВ
в настоящих рекомендациях ВН определяется соответственно критериям ACR: персистирующая протеинурия > 0,5 г/день, и/или: 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов или цилиндров при отсутствии инфекции мочевых путей дополнительно: данные нефробиопсии с подтверждением иммуннокомплексного нефрита Биопсия почки, при отсутствии противопоказаний должна проводиться у всех пациентов СКВ с активным нефритом. Результаты биопсии должны оцениваться по классификации ISN/RPS (A).
I. Минимальный мезангиальный ВН II. Мезангиально-пролиферативный ВН III. Очаговый (фокальный) пролиферативный ВН (<50% клубочков ) IV. Диффузный пролиферативный ВН (>50% клубочков ) V. Мембранозный ВН VI. Склерозирующий ВН 4-й пересмотр с 1974; основана на данных LM, IF ( EM – дополнение). ISN/RPS Международное Общество Нефрологии/ Общество Морфопатологии Почки
В 25% случаев - 1-е проявление болезни Чаще – возникает одновременно с поражением кожи, артралгиями, плевритом При высокой иммунологической активности – при остром или подостром течении СКВ, быстропрогрессирующий ВН развивается в течение первых 2-х лет болезни Острые – всегда активные формы ВН развиваются в молодом возрасте
Гиалиновый тромб в гломерулярном капилляре при волчаночном нефрите Диффузный пролиферативный ВН. Массивные электронноплотные субэндотелиальные и небольшие эпимембранозные депозиты Гиалиновый тромб в капилляре
*Note: NIH protocol: monthly IV cyclophosphamide for six months, plus six additional treatments at three month intervals Source: ISA Physician Interviews and Analysis
Препарат Способ введения Начальная доза Циклофосфамид в/в 0,5-1,0 г/м 2 ежемесячно; суммарная доза 3 г в течение 3 мес Микофенолата мофетил внутрь До 3 г/сут в течение 2-6 мес Кортикостероиды в/в Метил-преднизолон 500-1000 мг ежедневно в течение 3 дней Кортикостероиды внутрь Преднизолон 0,5 мг/кг/сут до 0,7-1 мг/кг/сут (тяжелые формы ВН или тяжелые экстраренальные проявления или, если в/в МП недоступен/противопоказан) Ритуксимаб в/в 375 мг/м 2 еженедельно, 4 введения Плазмаферез Объем замещения 60 мл/кг; 7 процедур в течение 14 дней (при БПГН) Циклоспорин внутрь
Лечение волчаночного нефрита у взрослых Поддерживающая терапия У пациентов с положительной динамикой на фоне инициальной терапии последующую иммуносупрессию рекомендуется проводить в течение как минимум 3 лет: ММФ в меньших дозах (целевая доза ММФ 2 г/ сут ) или АЗА (2 мг/ кг/ сут ) в сочетании с низкими дозами преднизона ( 5–7,5 мг/ сут ) После 3-х лет может быть предпринята попытка постепенной отмены препаратов, начиная с преднизона.
Ингибиторы АПФ или БРА показаны пациентам с протеинурией (соотношение белок/креатинин мочи >50 мг/ммоль) или гипертензией. Снижение холестерина с помощью статинов показано при персистирующей дислипидемии (целевое значение ЛНП 2,58 ммоль/л [100 мг/дл]). Гидроксихлорохин рекомендуется для улучшения исходов, снижения вероятности обострений и ограничения кумулятивного почечного и сердечно-сосудистого повреждения. Следует рассматривать возможность применения ацетилсалициловой кислоты у пациентов с антифосфолипидными АТ, а также препаратов кальция и витамина D и иммунизацию убитыми вакцинами, так как это может способствовать уменьшению коморбидных состояний, ассоциированных как с самим заболеванием, так и с лечением. Следует рассматривать присоединение антикоагулянтной терапии при НС с альбумином сыворотки <20 г/л, особенно если НС персистирует или имеются антифосфолипидные антитела.
Беременность можно планировать у пациенток со стабильным течением ВН и соотношением белок/креатинин мочи <50 мг/ммоль в течение предшествующих 6 месяцев, желательно с СКФ >50 мл/мин. Допустимо применение таких препаратов, как гидроксихлорохин, и при необходимости преднизона в небольших дозах, азатиоприна и/или ингибиторов кальциневрина. Если планируется беременность, объем терапии снижать не следует. В период беременности следует рассматривать возможность применения ацетилсалициловой кислоты для снижения риска преэклампсии. Пациенток следует наблюдать не реже 1 раза в 4 недели, желательно чтобы наблюдение осуществляли специалисты – терапевты и акушеры.
Были проведены два крупномасштабных, рандомизированных двойных-слепых плацебоконтролируемых исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба у пациентов с тяжелой СКВ ( the Efficacy and Safety of Rituximab in Patients with Severe SLE, EXPLORER ) и по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба при ВН III или IV класса ( the Efficacy and Safety of Rituximab in Class III or IV Lupus Nephritis, LUNAR ). Ни в одном из этих исследований не было получено достоверных различий между ритуксимабом и плацебо при добавлении препарата к стандартной терапии пациентов с СКВ
Hargraves MM, Richmond H, Morton R.. Proc Staff Meet Mayo Clin 1948. 1948 - Мс Callum Hargraves, H. Richmond и R. Morton описали LE- клетки в костном мозге ( Mayo Clinic ) LE- клетки ( Hargraves’ клетки) – зрелые нейтрофилы, содержащие фагоцитированные ядра других клеток
