С.Ж. Асфендияров атында ғы Қазақ Ұлттық Медициналық университеті Казахский Национальный Медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова Дисциплина: фармацевт - технолог Досиханова Ш.К
Капсулы – дозированная лекарственная форма, состоящая из твердой или мягкой желатиновой оболочки, содержащей одно или несколько активных действующих веществ с добавлением или без ВВ. Среди капсул различают: твердые, мягкие, микрокапсулы, желудочно-резистентные, кишечно-резистентные, пеллеты. ОСТ 91500.05.001- 00 Стандарты качества лекарственных средств I I I
1833 г – патент на изготовление капсул (Франция) 1846 г – патент на двухсекционные капсулы с крышечкой (Франция) 1888 г – патент на аппарат для получения твердых капсул с крышечками (США) 1904 г – опубликована система нумерации твердых капсул (США) 1933 г – начало промышленного производства в США, Детройт (фирма Sherer ) 1950-е годы – начало эры капсулированных антибиотиков
1833 г - Франсуа Моте ( студент-фармацевт ) первый патент «И зготовление желатиновых капсул для фармацевтических целей » - в расплав желатина погруж али к ожан ый мешоч е к, заполненн ый ртутью, п осле высыхания и затвердевания желатинов ой пленк и, ртуть удаляли, а полученную капсулу сн имали, з аполн яли масл ом или масляны м раствор ом с помощ ью пипетки, отверстие герметично закрывали каплей желатина. Затем мешочек со ртутью замен или металлическим штифтом в форме оливы. 1846 г Жюль Леуби - патент « М етод изготовления лекарственных покрытий ». Для получения двухсекционны х капсул в раствор желатина опуска ли закрепленные на диске металлические штифты, обе части подгонялись друг к другу и образовывали « цилиндрическую коробочку в форме кокона шелковичного червя ». К апсулы мо жно заполнять сыпучими материалами. М етод применяется в производстве твердых двустворчатых желатиновых капсул.
1. По технологическому принципу и в зависимости от содержания пластификаторов: а) твёрдые с крышечками (заполняют уже готовые жёсткие, двухсекционные); б) мягкие, с цельной оболочкой (заполняют в ещё мягкую эластичную, т.е. в процессе производства); 2. По локализации: а) сублингвальные ; б) желудочнорастворимые ; в) кишечнорастворимые и т.д. 3. По применению: а) оральные; б) ректальные в) вагинальные. 4. По способу высвобождения: а) с регулируемой скоростью и пролонгированным высвобождением ЛВ – ретард-капсулы ; б) капсулы с модифицированным высвобождением ( спансулы, медулы ).
Мягкие - цельные капсулы различной формы (шарообразной, яйцевидной, продолговатой) с жидкими или пастообразными в-вами. Твердые - капсулы цилиндрической формы с полусферическими концами, состоящие из двух частей, которые входят одна в другую, не образуя зазоров. Тубатина – специальная детская лекарственная форма, представляющая собой мягкие желатиновые капсулы с «удлиненной шейкой», предназначенные для маленьких детей, не умеющих глотать таблетки. Капсулы могут быть наполнены порошками, гранулами, микрокапсулами, пеллетами, таблетками. Твердые капсулы Мягкие капсулы тубатины перлы
(емкость 0,1 – 1,5 мл)
«жемчужены» или перлы (0,1-0,2 мл) «тубатины»
Инкапсулируемая масса : - жидк ая, предназначенн ая для заполнения мягких капсул (масла и масляные растворы, некоторые неводные растворы и текучие суспензии); - тверд ая сыпуч ая, предназначен а для заполнения твердых капсул (порошки и их смеси, гранулы, пеллеты, микрокапсулы); - пастообразн ая, котор ую на современном оборудовании можно с одинаковым успехом помещать как в твердые, так и в мягкие капсулы.
паста жидкость порошок микрокапсулы
таблетки капсулы гранулы суспензия
Для более прочного и надежного соединения крышечки и корпуса выпус каются капсул ы которые имеют «замок» — пара концентрических желобков (один на корпусе, недалеко от края, и один на крышечке), которые обеспечивают взаимную блокировку крышечки и корпуса и делают невозможным открытие капсул. В интересах безопасности больного, для предотвращения возможности произвольного открывания капсул, разработана новая модификация. Это также двухсекционная капсула, но с крышечкой, закрывающей почти весь корпус (так, что остается видимым только его закругленный конец). Такие капсулы практически невозможно открыть не повредив, так как не остается места для захвата, чтобы разъединить между собой обе части.
корпус крышечка сборка капсула замок Толщина – 0,1 мм
Положительные характеристики ЛФ высокая биодоступность направленность действия и регулируемая скорость высвобождения ЛВ высвобождение ЛВ в нужном отделе ЖКТ, легкость проглатывания, время начала действия 5-10 мин; проницаемость для пищеварительных соков высокая производительность расширение показаний к применению точность дозирования высокая стабильность маскировка неприятного запаха, вкуса щадящие технологические режимы (можно капсулировать ЛВ в неизменном виде) предохранение от воздействия внешней среды на неустойчивые субстанции уменьшают раздражающее и токсичное действие .
Пленкообразователи Водорастворимые : желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый; Водонерастворимые : каучук, силиконы, этилцеллюлоза, ацетат целлюлоза, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид; Энтеросолюбильные : шеллак, ацетофталат -, ацетобутират -, ацетосукцинат целлюлозы, парафин, воск пчелиный, стеариновую и пальмитиновую к-ты. Гастросолюбильные – диэтиламинометиловый и диметиламинометиовый эфир, парааминобензоаты сахаров, ацетат целлюлозы
Желатин - продукт частичного гидролиза коллагена. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая аминокислотами: глицином, пролином, оксипролином, глутаминовой кислотой, аргинином, лизином. Желатин – белок, линейные молекулы которого, переплетаясь, в пространстве образуют сетчатый каркас, поэтому для процесса растворения желатина характерна выраженность стадии набухания. Стадия набухания желатина переходит в стадию растворения только при нагревании на водяной бане через 30–40 минут набухания при комнатной температуре.
Желатин : природный полипептид (белок) производится путем денатурации коллагена в воде образует гель Т пл геля > 35 С пленкообразователь эмульгатор адгезив
(в ЕС – конец ХХ века) 80% - кожа свиней 15% - крупный рогатый скот 5% - рыба, домашняя птица, кости свиней и крупного рогатого скота
Обезжиривание Деминерализация Мойка сырья Подготовительные стадии Денатурация (получение желатина) Кислотный способ (А) ( HCL : 8-30 часов при рН1-4 ) Щелочной способ (Б) (+Са(ОН) 2 рН 12, 5-7 недель) Нейтрализация Экстрагирование желатина Очистка (фильтрация, деминерализация, стерилизация) Сгущение под вакуумом Сушка Измельчение Упаковка
Оболочка: желатин пластификатор краситель консервант вещества, снижающие прозрачность дезинтегранты скользящие
Для получения стабильной капсульной оболочки в состав желатиновой основы вводят: пластификаторы, стабилизаторы, консерванты, дезентегранты, скользящие, корригенты вкуса, запаха, цвета. Д езинтегранты — ингредиенты, способствующие сохранению показателя распадаемости капсул при длительном хранении ; С кользящие — агенты, предотвращающие возможное слипание капсул. З амутнители - вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию; двуокись титана, реже — гидроксид алюминия, карбонат кальция;
Пластификаторы: глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтиленсорбит (3-15%) с оксиэтиленом (4-40%) Для изготовления твердых капсул желатиновая масса должна содержать до 0,3-1,0%, пластификаторов Для мягких количество пластификаторов увеличивается до 20-45% В ряде случаев желатиновые капсулы становятся более устойчивыми при частичной или полной замене в составе оболочки глицерина сорбитом и ПЭО-400
Корригенты вкуса применяются в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. ВМВ: агар, альгинаты, МЦ, пектины. Макромолекулы ВМС обволакивают молекулы ЛВ и вкусовые рецепторы языка. Сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит — заменитель сахарозы. Образуя вязкие растворы, он также стабилизирует ЛВ.
Производство желатиновых капсул Приготовление желатиновой массы Изготовление (формование) желатиновых оболочек Наполнение капсул Обработка капсул Контроль качества (стандартизация)
С процессом набухания (для твердых капсул методом прессования ) Желатин в реакторе заливают холодной водой (2ч). Набухший желатин расплавляют при t 45-50 С, при работающей мешалке в течение 1ч. Добавляют консерванты, пластификаторы, продолжая перемешивание (30 мин). Мешалку отключают, а массу оставляют на 2ч с подключением вакуума для удаления пузырьков воздуха. Стабилизация желатиновой массы в термостатирующей ёмкости ( t 45-60 С - 2,5ч). Перед началом капсулирования контролируют вязкость.
Без процесса набухания желатина В закрытый реактор снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой вносят рассчитанный объём воды очищенной и нагревают до 75 С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы, после чего загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до полного его растворения. Мешалку отключают, а массу оставляют на 2ч с подключением вакуума для удаления пузырьков воздуха. Стабилизация желатиновой массы в термостатирующей ёмкости ( t 45-60 С - 2,5ч). Перед началом капсулирования контролируют вязкость.
Изготовление мягких желатиновых капсул производится двумя методами: капельным и прессованием. Капельный метод основан на образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого ЛВ. Метод характеризуется полной автоматизацией и высокой производительностью, точностью дозирования ЛВ (±3%), гигиеничностью и экономичностью расхода желатина. Ограничение использования метода: - размеры капсул (от 300 мг до микрокапсул) - содержимое капсул (плотность и вязкость р-ра должны быть близкими маслу). Капельный метод является удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А, Е, D, К и растворов нитроглицерина, валидола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва.
1- жихлёрный узел 2- дозирующее устройство 3- пульсатор 4- охладитель 5- расплавленная желатиновая масса 6- лекарственное вещество 7-охлажденное вазелиновое масло
Формирование капсул происходит на выходе из жиклёрного узла капсулятора, в который под давлением воздуха (азота) одновременно подаётся наполнитель и разогретая желатиновая масса. Наполнитель подаётся внутренней струёй, а желатиновая масса - наружной. Под воздействием пульсирующего масла в жиклёрном узле струя разделяется и за счёт сил поверхностного натяжения желатиновой массы отделившаяся часть плавно принимает шарообразную форму. Капсула застывает в охлаждённом растительном масле. Капсулы 0,02 - 0,6
(капельный метод)
Принцип метода - изготовление желатиновых лент, из которых штампуют капсулы. Капсулы, полученные методом прессования, имеют горизонтальный шов. Конструкция состоит из матриц, соответствующих по размеру половине капсулы. Готовую желатиновую ленту помещают на нагретую матрицу. Лента слегка подплавляется и выстилает углубление матрицы, в которое поступало ЛВ. Сверху помещалась вторая желатиновая лента и накрывалась верхней матрицей. Обе матрицы соединяли и помещали под пресс, где формировались капсулы со швом по периметру.
1- реактор термостат 4- трубопроводы 5- бункеры 6- нагревательные элементы 7-затворы (заслонки) 8,9- охлажденные ролики 11- распределительный сегмент 13- матрицы 14,15- выступы матриц
1- барабаны с матрицами 2- желатиновая лента 3- клиновидное устройство 4- поршневой дозатор 5- готовая капсула
Производительность до 3000 капсул в час. Готовится желатиновая масса, охлаждается слой желатина. Толщина слоя 0,9 мм. Л ента подается на два вращающихся друг к друг у вала. Валы и есть формы. Вакуумом через специальные отверстия втягивается желатин образуя полусферы будущей капсулы.
Машина имеет удобную операционную структуру и высокую производительность и долговечность. Машина выполнена согласно стандарту GMP, что гаранти рует высокую производительность при соблюдении санитарной и безопасной нормы.
Изготовление твердых желатиновых капсул производится методом погружения. Метод погружения основан на формировании оболочек за счет погружения охлажденных, смазанных маслом рам (олив) в готовую капсульную массу. Процесс изготовления твердых капсул на полуавтомате, состоящим из « макательной ванны» в термостатируемом кожухе, погружающего механизма со штифтами, сушильной установки, автоматического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва.
олива гидрогель раствор желатина холодный воздух
1. Ориентировка пустых капсул 2. Разделение (вскрытие) пустых капсул 3. Наполнение корпуса капсулы 4. Соединение и закрытие тела и крышечки капсулы 5. Выброс наполненных капсул Активные вещества для наполнения в твердые желатиновые капсулы должны отвечать требованиям: 1. ЛВ должно высвобождаться из капсулы, обеспечивая высокую биодоступность. 2. При использовании автоматических наполняющих машин ЛВ должны обладать свойствами: — определенная величина и форма частиц — однородность размера частиц —однородность смешивания — сыпучесть (текучесть) — содержание влаги — способность к компактному формированию под давлением
Машинка состоит из капсулоориентирующего (а) и капсулонаполняющего (б) устройств и рассчитана на один определенный размер капсул. а б
Машина работает циклически 1 -Подача капсул и их открытие 2 - Заполнение капсул 3 - Заполнение капсул 4 - отбраковка нераскрывшихся капсул, 5 - стыковка наполненных капсул, 6 - выброс готовых изделий, 7 - очистка сегментов от порошка для нового цикла. Технические характеристики Модель DGM-600-1200 Продукт наполнения порошок/пеллеты, Размер капсул 0-4 Производительность (капсул/час) 36000 -72000
Наполнение мягких желатиновых капсул происходит с помощью поршневых вакуумных автоматов, отличающихся большой точностью (2%) и высокой производительностью. Для наполнения твердых желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс./ч), точностью дозирования (2-5%) и строением дозатора. В зависимости от сыпучести и степени дисперсности фасуемого ЛВ автоматы работают со шнековыми, вакуумными или вибрационными дозаторами.
На скорость растворения твердых капсулах обычно влияет только содержимое. Особое влияние на кинетику высвобождения ЛВ оказывают вспомогательные вещества, их природа, количество, соотношение. Выбор размера капсулы и величина уплотнения массы (плотность набивки капсул), природа и величина частиц ЛВ и ВВ, существенно влияет на биодоступность ЛП в твердых капсулах. Для мягких капсул, в отличие от твердых, кинетика растворения связана с началом высвобождения содержимого. По мере растворения оболочки или вскрытия по месту шва происходит постепенное выделение содержимого капсул. Время высвобождения содержимого из мягких желатиновых капсул зависит от состава желатиновой оболочки и метода получения. Быстрее всего наблюдается выход ЛВ из капсул, полученных капельным методом. Капсулы, полученные методом прессования, имеют более толстую и равномерную толщину стенки.
внешний вид определение средней массы (20 капсул) определение однородности дозирования распадаемость (< 20 мин) растворение (45 мин - > 70%) микробиологическая чистота
Название препарата на русском языке МНН на рус.языке Состав Описание 5. Подлинность 6. Средняя масса содержимого капсул и однородность по массе Оценка качества капсул Гладкая поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Твердые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Твердые капсулы могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка». Мягкие капсулы имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без шва. Оболочка мягких капсул может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов. Взвешивают 20 невскрытых капсул и определяют среднюю массу. И сравнивают массу каждой капсулы со средней. Отклонение не должно превышать 10%
7. Средняя масса оболочки капсул и отклонения от неё 8. Растворение или распадаемость 9.Посторонние примеси 10.Микробиологи-ческая чистота 11.Количественное содержание и однородность дозирования ЛВ Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют как можно полнее содержимое и взвешивают каждую оболочку. Если нет других указаний в частных статьях, отклонение массы содержимого каждой капсулы от средней массы не должно превышать ±10%, за исключением двух капсул, в которых допускается отклонение до ±25 %. Распадаемость. Капсулы, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте. Определение проводят согласно статье «Таблетки». Капсулы должны распадаться в течение не более 20 мин. Растворение. Определяют согласно статье « Таблетки», если нет других указаний в частных статьях. Определяется обсеменённость микроорганизмами, спорами и бактериями непатогенного характера с содержанием их не более установленного количества. Категория 3В Количественное содержание ЛВ – подготавливают навеску Отклонения в содержании: до 0,001 15% от 0,001 до 0,01 10% от 0,01 до 0,1 7,5% от 0,1 и более 5%
12.Однородность дозирования 13. Упаковка 14. Маркировка 15.Транспортиро-вание 16.Хранение 17.Срок годности 18.Фармакологи-ческая группа Однородность дозирования – при содержании в капсуле 0,05г и менее ЛВ испытания проводят согласно статье «Таблетки», если нет других указаний в частной статье: отбирают 30 капсул. В каждой из 10 определяют содержание ЛВ (отклонение не более чем на 15% и не должно превышать 25%). Если из 10 испытанных капсул 2 капс. не соответствуют требованиям, то определяют содержание ЛВ в каждой из 20 оставшихся (отклонение не должно превышать 15%).
используется желатин чешуи рыб он имеет мало гидроксипролина благодаря этому капсула формируется при более низкой температуре меньшее влагопропускание по сравнению с обычным желатином
многоядерные одноядерные многослойная оболочка твердые частицы агломераты
маскировка запаха и вкуса; уменьшение летучести ЛВ или его горючести и воспламеняемости; изолирование реагирующих ЛВ; предохранение ЛВ от внешних факторов; перевод жидкости и в сыпучие массы; создание ГП с направленной локализацией высвобождения; регулировка скорости высвобождения.
Тип Наименование Водорастворимые Желатин, гуммиарабик, ПВП, ПВС Водонерастворимые Этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза (АЦ), нитрат целлюлозы Воска и липиды Парафин, спермацет, пчелиный воск, стеариновая, пальмитиновая кислоты, цетиловый спирт и др. Щелочерастворимые Шеллак, ацетофталат -, ацетобутират -, ацетосукцинат целлюлозы
