Голец К.И. 492 гр Москва 2012
Рецептор – генетически детерминированная белковая структура, основная функция которой избирательно распознать сигнал, закодированный в химической структуре молекулы-посредника, а затем трансформировать этот сигнал в биологический ответ клетки. Маркер – уникальная структура на поверхности или внутри клетки, которая характеризует популяцию, субпопуляцию клеток или стадию их развития.
T -клеточный рецептор – сложная многокомпонентная структура из двух распознающих антиген цепей, соединенных дисульфидной связью, и нековалентно связанных сигнальных молекул С D3 и CD247, способных передавать активационный сигнал в клетку.
Сравнение α / β γ / δ Репертуар V- генов большой ограниченный С D4+ 60% <1% CD8+ 30% 30% CD4+ CD8+ <20% <1% CD4- CD8- <19% 60% Лиганды Пептиды и МНС Фосфолипидные Рестрикция по МНС С D4+ : MHC I CD8+ : MHC II отсутствует
B -клеточный рецептор образован мономерной формой иммуноглобулинов с коротким цитоплазматическим концом и корецепторными молекулами, участвующими в трансдукции сигнала: Ig α (CD79a) и Ig β (CD79b)
Тимус центральный орган иммунной системы, расположенный в переднем верхнем средостении за грудиной; орган лимфопоэза человека и многих видов животных, в котором происходит созревание, дифференцировка и иммунологическое «обучение» T-клеток иммунной системы.
Секреторные. Находятся в наружных слоях коры и мозговом слое. Вырабатывают тимозин, тимопоэтим и др. Ретикулярные. Находятся в глубоких слоях коры. Принимают участие в положительной селекции Клетки-няньки. Находятся в наружных слоях коры. Тимоциты находятся внутри них или обволакиваются ими, через 12 ч выходят из них с признаками функциональной зрелости Макрофаги. Находятся во всех отделах органа. Утилизируют тимоциты, не прошедшие селекции и подвергшиеся апоптозу Дендритные клетки. Находятся в кортикомедулярном сочленении. Вырабатываю цитокины и принимают участие в отрицательной селекции Фибробласты. Вырабатывают цитокины Тельца Гассаля. Находятся в медулярной зоне в виде скоплений эпителиальных клеток, свободных от тимоцитов. Назначение неизвестно.
Миграция предшественников Т-клеток из костного мозга Перегруппировка генов TCR и формирование полноценного рецептора Положительная и отрицательная селекция Т-клеток Формирование зрелых субпопуляций С D4 и CD8 Т-лимфоцитов Эмиграция зрелых Т-клеток из тимуса
Двойные негативные (ДН) лимфоциты Двойные позитивные (ДП) лимфоциты: перестройка V гена цепи и сборка TCR ( экспрессируется на мембране в комплексе с CD3 и цепями ) Одинарные позитивные (ОП) лимфоциты ( CD4 + или CD8 + лимфоциты ): формируются в медулярной зоне тимуса
ДН1: активная пролиферация под действием фактора стволовых клеток ДН2: Начинается экспрессия С D3, клетка готовится к перестройке генов TCR, начинается экспрессия генов RAG1 и RAG 2, может идти перестройка цепей TCR ДН3: перестройка и β цепей TCR на одной хромосоме ДН4: Появляется пре- TCR. Сформирована β -цепь, α -цепь суррогатна, без V -домена, участвует в поддержании конформационной целостности Т CR. Продолжается экспрессия генов RAG1 и RAG 2. Одновременная экспрессия корецепторных молекул CD4 и CD8 на поверхности клетки Пре- TCR
Происходит перестройка α -цепи TCR, начинает экспрессироваться полноценный TCR. Появляется чувствительность к апоптозу. Эти клетки подвергаются селекции
Происходит во внутренней зоне коркового слоя тимуса при участии эпителиальных клеток, которые экспрессируют HLA I или II. T лимфоциты с антигенраспознающими реципторами разделяются на (по степени аффинности к аутологичным молекулам HLA ): лимфоциты низкой аффинности лимфоциты высокой аффинности лимфоциты средней аффинности На этой стадии погибают 9 0 % тимоцитов. Клетки, подвергшиеся апоптозу удаляются макрофагами. В результате п озитив ной селекции получаются клетки с фенотипом TCRCD3 +, CD69 + (молекула активации), CD5 +, CD27 +, CD28 + (костимулирующая молекула)
Происходит в кортикомедулярной и медулярной зонах после прохождения ДП клетками позитивной селекции. В результате негативной селекции происходит эллиминация аутоагрессивных клонов T лимфоцитов как результат взаимодействия тимоцитов с ДК, МФ, эпителиальными клетками, экспрессирующими HLA молекулы со встроенным аутологичным антигеном. Клетки, которые не прошли негативную селекцию подвергаются апоптозу и удаляются макрофагами. В результате негативной селекции происходит гибель ½ клеток, которые ранее прошли позитивную селекцию Примечание: Регуляторные Т-клетки НЕ проходят отрицательную селекцию
В результате положительной селекции лимфоциты, провзаимодействовавшие с MHC I экспрессируют CD8, подвергаются дифференцировке в Т-киллеры. Л имфоциты, провзаимодействовавшие с MHC II экспрессируют CD4, подвергаются дифференцировке в Т-хелперы. Являются зрелыми и наивными клетками.
Зона тимуса Стадия дифференцировки Поверхностные маркеры клеток Процессы Кортикомедулярное соединение Ранний лимфоидный предшественник CD34 +, CD38 +, CD45RA +, CD7 +, CD117 Миграция в тимус в зоне кортикомедулярного соединения Внутренний слой коры ДН1 (двойная негативная T клетка) CD44 +, CD25 , ИЛ7 R +, CD34 +, CD4 , CD8 Пролиферация под действием фактора стволовых клеток Наружный слой коры ДН2 (про T ) CD44 +, CD25 +, CD4 , CD8 Пролиферация под действием ИЛ 7 Коммитированность T клеточной линии развития Наружный слой коры Субкапсулярная зона ДН 3 (пре T 1) CD44 , CD25 +, CD4 , CD8 Перестройка генов цепи Экспрессия пре TCR Выбор дифференцировки между TCR и TCR Субкапсулярная зона ДН4 (преТ2) CD44 , CD25 , CD4 , CD8 Активация пролиферации Кортикомедулярное соединение ДП (двойная позитивная T клетка) Незрелая CD4 +, CD8 +, TCRCD3 +, CD69 +, CD5 +, CD27 +, CD28 + Перестройка V гена цепи Экспрессия TCR в комплексе с CD3 Экспрессия корецепторных молекул CD4 и CD8 Позитивная селекция Негативная селекция Медулярная зона ОП (одинарная позитивная T клетка) CD4 + или CD8 +, CD62L +, CCR7 +, рецептор SIP1, отбор по МНС Формирование субпопуляций CD4+ или CD8+ Эмиграция в периферические лимфоидные органы
