Кафедра патофизиологии СибГМУ Ассистент кафедры, д-р. мед. наук, врач иммунолог-аллерголог Е.Г. Чурина
Актуальность проблемы и распространенность аллергических заболеваний Определение аллергии, ее связь с иммунитетом Этиология аллергии Классификация аллергических реакций Стадии развития аллергических реакций Общая характеристика 1-4 типов иммунопатологических реакций Псевдоаллергические реакции
Распространенность аллергии В мире – от 10 до 30% В России – от 15 до 35 % ( Н. И. Ильина с соавт. 2007) Т.о., у каждого 3-5 пациента может иметь место аллергопатология
Значительное возрастание чужеродных веществ (ксенобиотиков) в окружающей среде Применение вакцин и сывороток, в том числе массовая бесконтрольная вакцинация взрослого населения «Гигиеническая теория» - искусственное органичение иммунной системы от контактов с патогенами
В норме микробное окружение способствует « провоспалительной » ориентации иммунных процессов, основой которых является преобладание эффекта дендритных клеток типа DC1 – продуцентов IL-12 и Т h 1 – продуцентов IFNγ при искусственном ограничении контактов иммунной системы с патогенами возникает «иммунное отклонение» в направлении Th2 Th2 – ответ эволюционно был предназначен для борьбы с макропаразитами цивилизованное общество практически справилось с этой проблемой. Однако Th2- ответ в любом случае должен реализоваться? Каким образом? Искусственное угнетение Th1- ответа и невозможность реализации Th2 в физиологических условиях направление Th2- ответа против хозяина (аллергия, аутоиммунные заболевания)! Вывод: изоляция ребенка, равно как и взрослого от микробного окружения и внеплановая вакцинация ведет к серьезным «поломам» в иммунной системе
Аллергия (гиперчувствительность) – это состояние повышенной чувствительности организма к веществам антигенной природы. Аллергия - это качественно измененная (патологическая) форма иммунологической реактивности организма, которая сопровождается повреждением собственных клеток и тканей. Аллергия – это иммунологически зависимое повреждение тканей организма. Аллергия – это типовой патологический процесс.
АЛЛЕРГИЯ – это проявление иммунологической реактивности, как и иммунитет. Это пример повышенной реактивности и сниженной резистентности Аллергия и иммунитет имеют защитный характер и направлены на поддержание гомеостаза организма (защищают от генетически чужеродной информации) Аллергия и иммунитет имеют общие механизмы развития
Отличие аллергии от иммунитета: Аллергия является патологической формой иммунологической реактивности, это патологическое течение иммунного ответа, которое сопровождается повреждением тканей организма
Вещества антигенной природы, вызывающие аллергию, называются аллергенами. Аллерген - главный этиологический фактор аллергии. Свойства аллергена: генетическая чужеродность макромолекулярность белковая природа иммуногенность Этиология аллергии
Гаптены (неполные антигены) приобретают антигенные свойства в соединении с белками организма. Например, простые химические вещества (йод, бром), низкомолекулярные лекарственные препараты
Классификация аллергенов по происхождению Аллергены Эндоаллергены Экзоаллергены Приобретенные (вторичные) Врожденные (первичные) Инфекционного происхождения Неинфекционного происхождения коллоид щитовидной железы ткань яичка орган зрения нервная ткань опухолевые клетки клетки некроза денатурированные белки Бытовые Пищевые Лекарственные Растительные Промышленные
Бытовые клещи Пыльца луговых трав и деревьев Перхоть домашних животных Плесневые грибки Пыль
Симптомы аллергии проявляются круглый год при нахождении внутри помещений Высокая концентрация антигена Часто ассоциируется с аллергенами домашних животных В 70% - 80% случаев БА связана с бытовыми клещами Клещи имеют размер 10 - 24 мкм 1 гр домашней пыли содержит 240 тыс. клещей
гиперчувствительность немедленного типа гиперчувствительность замедленного типа 1. Согласно классификации, предложенной Cooke (1930 г.), по скорости и механизмам развития аллергические реакции подразделяются на 2 типа:
клеточно-опосредованный (ГЗТ) реагиновый (анафилактический) цитотоксический иммунокомплексный ГНТ
3. Андрей Дмитриевич Адо (1963 г.) по механизмам развития разделял аллергические реакции на 2 типа: истинные ложные (псевдоаллергические) Псевдоаллергические реакции имеют только 2 стадии – патохимическую и патофизиологическую. Главная – иммунологическая стадия – отсутствует. Нет антител, нет иммунных комплексов, болезнетворный фактор самостоятельно стимулирует образование медиаторов повреждения
В развитии аллергических реакций выделяют 3 стадии: иммунологическую патохимическую патофизиологическую Общий патогенез аллергических реакций
Иммунологическая стадия (стадия иммунных реакций) с момента первичного попадания аллергена в организм до повторной встречи с ним. Итог – образование иммунного комплекса. Период сенсибилизации → образуются антитела или сенсибилизированные Т-лимфоциты Период повторного поступления аллергена в сенсибилизированный организм → образуется иммунный комплекс антиген+антитело антиген+сенсибилизированный Т-лимфоцит
2. Патохимическая стадия (стадия биохимических реакций) характеризуется образованием и выделением биологически активных веществ ( медиаторов аллергии ), поступающих в кровь и ткани. Пусковым стимулом для этих процессов служат иммунные комплексы. 3. Патофизиологическая стадия (стадия клинических проявлений) характеризуется повреждающим действием медиаторов на клетки, ткани и органы. Эта стадия включает в себя клинические проявление возникающих в организме нарушений в виде аллергических реакций и заболеваний
1. 2. Th2 - лимфоциты продуцируют IL4 и IL13, которые активируют B- лимфоциты, что приводит к их дифференцировке в плазматические клетки и В-клетки памяти. 3. Плазмациты ( клетки-антителопродуценты ) секретируют аллерген-специфические IgE и IgG4, которые связываются с тучными клетками. 4. Атопические антитела присоединяются к тучной клетке Аллерген Макрофаг Т h2 лимфоцит Комплекс гистосовместимости II IgE антитела Фиксация антител на тучной клетке B лимфоцит IL-4 Иммунологическая стадия
… вызывает зуд и гиперемию в течение нескольких минут 6. 6. Далее в процесс вовлекаются эозинофилы, нейтрофилы, моноциты, которые, в свою очередь, продуцируют медиаторы поздней фазы, способствующие дальнейшему повреждению окружающих тканей ( через 4-6 часов после попадания аллергена в нос, легкие, глаза … ). IL-1 IL-4 TNF-α ICAM-1 PAF T риптаза Гепарин Гистамин 5. Происходит дегрануляция тучной клетки и высвобождение медиаторов воспаления… Патохимическая стадия
Конъюнктива Аллергические конъюнктивиты Распределение тучных клеток в тканях 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 Легкие – эпителий бронхов Слизистая носа - эпителий ТК триптаза ТК триптаза, хемаза Кожа, атопический дерматит Легкие - альвеолы Слизистая тонкого кишечника
Фактор Химическая природа Эффекты Гистамин Амин, метаболит гистидина Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры, усиление секреции слизи, раздражение нервных окончаний (зуд) Гепарин Пептидогликан Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры Серотонин Амин, метаболит триптофана Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры Химаза, триптаза Белки Протеолиз, усиление секреции слизи, ремоделирование эпителия Хемотаксический фактор эозинофилов Белок Хемотаксис эозинофилов Хемотаксический фактор нейтрофилов Белок Хемотаксис нейтрофилов
Группа факторов Тучные клетки Эозинофилы Предобразованные факторы Гистамин, гепарин, хондроитинсульфат, серотонин, протеазы Главный основной белок (MBP), катионный белок эозинофилов ( Е CP), пероксидаза эозинофилов (EPO), нейротоксин эозинофилов (EDT) Быстро синтезируемые факторы Лейкотриены ( LTC4, LTD4), простагландины (D2), тромбоксаны, фактор, активирующий тромбоциты (PAF) Лейкотриены ( LTC4, LTD4 ) - SASR, простагландины ( E, F ), фактор, активирующий тромбоциты ( PAF ) Медленно синтезируемые факторы IL-5, GM-CSF, TNF α, IL-8 IL-3, IL-5, GM-CSF, TGF β
IgE
34 Обострение Ремиссия Атопический дерматит
Аллерген - собственные клетки организма с измененной антигенной структурой. К ним образуются аутоантитела. Аутоантитела соединяются с антигенами, связанными с мембранами клеток и вызывают их повреждение – цитотоксическое действие
1. Иммунологическая стадия Появление аутоантигенов → формирование аутоантител класса IgG и IgM к ним Аутоантитело соединяется с аутоантигеном на поверхности клетки → образуется иммунный комплекс, фиксированный на мембране измененной клетки Аутоантиген Иммунный комплекс Антитело
2. Патохимическая стадия. Выделяют 3 механизма реализации: Комплемент-зависимый цитолиз (активируется комплемент → образуется мембрано-атакующий комплекс С5-С9 → повреждение клеточных мембран → гибель клетки) Фагоцитоз (фиксированные на клетках IgM и IgG активируют фагоциты → фагоциты поглощают и разрушают эти клетки при помощи лизосомальных ферментов)
3. Антителозависимая клеточная цитотоксичность - клетка-киллер ( NK, NKT -клетка, γδ Т-клетка, моноцит/макрофаг) присоединяется к Fc -фрагменту IgM и IgG на измененных клетках → лизис этих клеток с помощью перфоринов и гранзимов
3. Патофизиологическая стадия Аллергические реакции 2-го типа могут иметь место при переливании иногруппной крови, при резус-конфликте, трансплантации органов; при лекарственной аллергии (с развитием лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии); после перенесенных вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций; при аутоиммунных заболеваниях
Аллергены (эндо- и экзоаллергены ) свободные, не связаны с тканями «хозяина», растворены в плазме, лимфе, тканевой жидкости Иммунное повреждение осуществляется циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) - аллерген+антитело. В норме иммунные комплексы удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С1-С5), эритроцитов и макрофагов ретикуло-эндотелиаль ной системы печени.
1. Иммунологическая стадия В ответ на появление аллергена в организме синтезируются IgM и IgG, они соединяются с аллергенами с образованием иммунных комплексов. При нарушении процессов элиминации иммунные комплексы накапливаются и начинают циркулировать в организме. Они осаждаются на сосудистой стенке (васкулит), на мембранах почечных клубочков (гломерулонефрит) или в тканях (местная воспалительная реакция по типу феномена Артюса) Аллерген + Антитело Циркулирующий иммунный комплекс
2. Патохимическая стадия. Под влиянием иммунных комплексов образуются медиаторы воспаления Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют систему комплемента (С1-С5 компоненты) анафилатоксины (С3а и С5а) активируют тучные клетки к продукции БАВ макрофаги продуцируют TNF α и др. провоспалительные цитокины нейтрофилы 2. Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют калликреин-кининовую систему (брадикинин)
3. Патофизиологическая стадия В местах отложения иммунных комплексов развивается экссудативное воспаление. Происходит альтерация клеток и тканей Клинически это проявляется дерматитами, альвеолитами, генерализованными васкулитами, гломерулонефритами, системной красной волчанкой
Реакции этого типа не зависят от антител и комплемента, - они являются клеточноопосредованными. Их течение определяют сенсибилизированные Т-лимфоциты, т.е. Т-клетки памяти, индуцированные антигеном и нацеленные на его элиминацию. ГЗТ составляет патогенетическую основу контактной гиперчувствительности, некоторых аутоиммунных заболеваний, развивается при внутриклеточных бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях, участвует в реакциях отторжения трансплантата. Общая характеристика
ГЗТ-реакция протекает по Th 1-зависимому типу Аллерген фагоцитируется, процессируется макрофагом и представляется Т-хелперам (Th). АПК секретируют интерлейкин-12, который способствует дифференцировке Th 0, распознавшего аллерген, в Th 1-го типа с фенотипом CD 4+ - сенсибилизированный лимфоцит. При повторном поступлении аллергена Th 1 с фенотипом CD 4+ продуцируют цитокины, опосредующие воспалительный ответ
Обусловлена либо активирующим, либо ингибирующим действием цитокинов (они могут быть провоспалительными,- IL-1, IL-2, IL-6, TNF α и противовоспалительными с иммуносупрессорной активностью,- IL-10, TGF β ) на: лимфоциты макрофаги и нейтрофилы клетки-мишени
ГЗТ может протекать в любых органах и тканях в зависимости от локализации аллергена Во всех случаях развивается воспаление продуктивного типа, которое характеризуется мощной клеточной инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами. Образуется гранулема
Внутрикожная инъекция туберкулина Размер папулы измеряется через 48-72 ч Отрицательная проба Манту – при полном отсутствии инфильтрата (папулы) и гиперемии или при наличии уколочной реакции (0-1 мм); Положительная проба Манту - при наличии инфильтрата диаметром 5 мм и более.
Показатель Тип I Тип II Тип III Тип IV Название реакции Анафилактическая (гиперчувствительность немедленного ответа) Цитотоксическая Иммунокомплексная Гиперчувствительность замедленного типа Антиген Растворимый, обычно экзогенный Связан с поверхностью клетки Внеклеточный, растворимый Растворимый, презентируется антигенпрезентирующими клетками Антитело IgE, IgG4- антитела Антитела субтипов IgG1, IgG3 Обычно IgG -антитела Антител нет, TCR Эффекторный механизм Выброс активных молекул тучными клетками Комплемент-зависимый цитолиз Реакция на отложение иммунных комплексов Клеточноопосредованная реакция (эффекторы - макрофаги) Срок развития реакции Ранняя фаза 5-30 мин, последняя фаза – от 2 часов до 2суток 2-5 час 3-8 час 24-48 час Примеры Атопическая бронхиальная астма, аллегический ринит, поллиноз, атопический дерматит,анафилактический шок, крапивеица и др. Гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, некоторые формы миокардитов Иммунокмплексный громерулонефроит, системная красная волчанка, узелковый периартериит Контактный дерматит, некоторые формы лекарственной аллергии, реакции на туберкулин, ревматоидный артирит, гранулемы при шистосоматозе
Реакции, связанные с высвобождением медиаторов из тучных клеток Анафилактоидные псевдоаллергические реакции : нарушение метаболизма арахидоновой кислоты нарушения системы комплемента : - наследственный дефицит ингибитора С1 - активация альтернативного пути
Спасибо за внимание!
