Этапы биотрансформации лекарственных веществ; Реакции 1 фазы химической модификации лекарственных веществ; Характеристика микросомальной системы окисления. Функционирование цитохрома Р 450 Вторая фаза биотрансформации лекарственных веществ; Изменение свойств лекарств при биотрансформации ; Факторы, влияющие на превращение лекарств в организме.
Всасывание; Связывание с белками и транспорт кровью; Взаимодействие с рецепторами; Распределение в тканях; Метаболизм; Выведение из организма.
Этап зависит от физико-химических свойств лекарства Гидрофобные ( липофильные ) соединения ( простая диффузия ) Гидрофильные ( липофобные ) соединения (трансмембранный перенос с участием ферментов – транслоказ ) Крупные нерастворимые частицы ( пиноцитоз )
Лекарственные вещества (по физико-химическим свойствам) Липофобные (гидрофильные) Липофильные (гидрофобные) Легко проникают через мембраны простой диффузией по градиенту концентрации Проникают через мембраны с помощью белков-переносчиков или сквозь белковые каналы. АТФ Белок-переносчик
Альбумин Кислый α 1 -гликопротеин В составе липопротеинов Гидрофобные молекулы Гидрофильные молекулы Транспортируются самостоятельно
Характеристика фаз биотрансформации лекарственных веществ I фаза – фаза модификации II фаза – фаза конъюгации I фаза – фаза модификации Процесс химической модификации исходной структуры лекарственного вещества, в результате которой в молекуле: А) образуются функциональные группы; Б) освобождаются свои функциональные группы, заблокированные в начальном состоянии.
Роль фазы модификации: А) повышение растворимости вещества в воде и ↓ токсичности; Б) обеспечение возможности участия лекарственных веществ в реакциях II фазы биотрансформации. I ФАЗА ХАРАКТЕРНА ДЛЯ ВСЕХ ЛИПОФИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Система микросомального окисления Микросомальная система – это комплекс мембранных белков эндоплазматического ретикулума, образующих электронтранспортные цепи: А). НАДФН-зависимая цепь микросомального окисления. Б). НАДН-зависимая цепь микросомального окисления.
Функционирование НАДФН-зависимой цепи микросомального окисления НАДФН 2 НАДФ ФАД ФАДН 2 2Н + ; 2е - ФМНН 2 ФМН 2Н + ; 2е - Цитохром Р 450 ( Fe 3 + ) Цитохром Р 450 ( Fe 2+ ) е - 2Н + ; е - О 2 2е - О + 2е - + 2Н + = Н 2 О О + Л-Н = Л-ОН
Функционирование НАДН-зависимой цепи микросомального окисления НАД НАДН 2 ФАДН 2 ФАД 2Н + ; 2е - цитох b 5 ( Fe 3 + ) цитох b 5 ( Fe 2+ ) е - Цитохром Р 450 ( Fe 3 + ) Цитохром Р 450 ( Fe 2+ ) е - 2Н + О 2 2 е - О + 2е - + 2Н + = Н 2 О О + Л-Н = Л-ОН
В результате микросомального окисления: 1). Один атом кислорода восстанавливается до воды; 2). Второй атом кислорода внедряется в молекулу лекарственного вещества.
1). Л-Н + окисленная форма цитохрома Р 450 ( Fe 3 + ) = комплекс Л-Н - цитохром Р 450 ( Fe 3 + ) 2). Л-Н - цитохром Р 450 ( Fe 3 + ) + е -, доставленный ФМНН 2 = Л-Н - цитохром Р 450 ( Fe 2+ ) 3). Л-Н - цитохром Р 450 ( Fe 2+ ) + О 2 = тройной комплекс 4). К тройному комплексу присоединяется второй электрон, доставленный цитохромом b 5 5). Внутримолекулярные превращения тройного комплекса. Завершается его распадом с освобождением воды и гидроксилированного лекарственного вещества. Стадии функционирования цитохрома Р 450
Функционирование системы микросомального окисления НАДФН 2 ФАД е - Цитохром Р 450 ( Fe 3 + ) е - е - ФМН НАДН 2 ФАД е - е - цитохром b 5 е - Л-Н О 2 Л-ОН Н 2 О
барбитурат гидроксибарбитурат R-CH 3 R-CH 3 O=C H │ N N │ H O ││ C C ││ O R-CH 2 - OH R-CH 3 O=C H │ N N │ H O ││ C C ││ O
Свойства системы микросомального окисления: 1). Широкая субстратная специфичность Описано ≈ 150 вариантов гена цитохрома Р 450, кодирующих различные изоформы фермента. Каждая из изоформ имеет много гидрофобных субстратов (эндогенные и экзогенные). 2). Регулируемая активность
Активность микросомальных монооксигеназ не является строго постоянной и зависит от режима питания, возраста, пола, функционального состояния организма, но наиболее выраженное действие на функционирование систем, участвующих в модификации лекарств оказывают химические вещества, подразделяющиеся на 2 группы: индукторы и ингибиторы микросомальных монооксигеназ.
Индукторы (вещества, вызывающие активацию микросомальных ферментов) подразделяются на: индукторы широкого спектра действия (барбитураты, хлорированные углеводороды) и индукторы узкого спектра действия (полициклические ароматические углеводороды). В основе действия индукторов лежит активация регуляторных элементов ДНК (энхансеров) и последующее увеличение количества белка.
Обратимые ингибиторы прямого действия (фенолы, хиноны, оксигенированные стероиды); Обратимые ингибиторы непрямого действия (производные бензола, ароматические амины). Промежуточные продукты их метаболизма образуют комплексы с цитохромом Р450. Необратимые ингибиторы (производные олефинов, полигалогенизированные алканы), вызывающие разрушение цитохрома Р450. Ингибиторы, ускоряющие распад или тормозящие синтез цитохрома Р450.
Характеристика II фазы биотрансформации лекарственных веществ Фаза конъюгации - присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул, которые увеличивают гидрофильность и уменьшают токсичность лекарств.
Ферменты, функционирующие во второй фазе, относятся к классы трансфераз. глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, метилтрансферазы, ацетилтрансферазы, глутатионтрансферазы, глицилтрансфераза.
+ глицин глицилтрансфераза Конъюгация салициловой кислоты с глицином
Конъюгация салициловой кислоты с глюкуроновой кислотой + УДФ-ГК - УДФ УДФ-глюкуронил-трансфераза
1. Инактивация лекарственного вещества 2. Повышение активности лекарственного вещества 3. Модификация основного эффекта 4. Образование токсичных продуктов
Инактивация лекарственного вещества (инактивация фенобарбитала, которая заключается в приобретении им гидрофильности, последующем связывании с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита - глюкуронида оксифенобарбитала); повышение активности лекарства (при деметелировании имипрамина - неактивного предшественника - происходит образование активного метаболита - дезметилимипрамина, обладающего антидпрессантным действием);
модификация основного эффекта (деметилирование кодеина с противокашлевым действием вызывает формирование морфина, оказывающего анальгезирующий эффект); образование токсичных продуктов (отщепление уксусной кислоты от фенацетина приводит к образованию парафенитидина, вызывающего формирование метгемоглобина и, соответственно, развитие гипоксии; превращение парацетамола в бензохинонимин, может приводить к поражению клеток печени в результате связывания тиоловых остатков белков, интенсификации перекисного окисления липидов).
Выведение (элиминация) Гидрофобные лекарственные вещества могут задерживаться в тканях, связываясь с белками и липидами мембран, но приобретая гидрофильные свойства, они легче выводятся из организма. Гидрофильные вещества элиминируются в составе различных секретов.
Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственного вещества Генетические факторы Возраст Заболевания печени Прием лекарственных препаратов Пол Режим питания Внешние факторы
Индивидуальные различия в превращении лекарств связывают с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации. Кроме того, отмечаются наследственные нарушения синтеза ферментов биотрансформации лекарственнных веществ Пролонгирование действия миорелаксанта дитилина при дефекте синтеза фермента псевдохолинэстеразы, разрушающего ацетилхолин; Развитие гипербилирубинемии при применении сульфаниламидных препаратов у пациентов с дефектом УДФ-глюкуронилтрансферазы).
У новорожденных отмечается низкая, по сравнению со взрослыми, активность многих ферментов биотрансформации лекарств (цитохрома Р450, УДФ-глюкуронилтранферазы). В детском возрасте повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера, что проявляется большей чувствительностью к средствам, влияющим на центральную нервную систему. В пожилом возрасте происходит снижение функциональной активности печени, что приводит к замедлению элиминации лекарственных веществ.
При патологии печени происходит снижение активности микросомальных ферментов, приводящее к замедлению инактивации лекарств, увеличению продолжительности их действия и частоты развития нежелательных эффектов.
Прием препаратов, обладающих индуцирующим действием на микросомальные ферменты (барбитураты), приводит к более быстрой инактивации лекарств, уменьшению выраженности фармакологического эффекта. Применение лекарственных средств, вызывающие ингибирование микросомальных ферментов (левомицетин, бутадион), ведет к замедлению инактивации лекарств, увеличению продолжительности их действия и частоты развития нежелательных эффектов
связывают с различным действием половых гормонов на активность ферментных систем превращений лекарств. Андрогены, являясь индукторами ферментов микросомальной системы, обеспечивают более быстрое, по сравнению с женщинами, превращение лекарств в мужском организме. Отмечено, что эстрогены и прогестины могут угнетать гидроксилирование в микросомах и конъюгацию с глюкуроновой кислотой.
Голодание, недостаток белков в пищевом рационе приводит к снижению активности микросомальных ферментов, большей вероятности развития нежелательных эффектов лекарства. Недостаток в пище витаминов (тиамина, рибофлавина) вызывает замедление гидроксилирования лекарственных веществ.
Увеличение продолжительности светового дня снижает активность ферментов микросом в печени. В ночное время активность микросомальных ферментов, напротив, увеличивается. Воздействие стрессовых факторов ведет к повышению выделения глюкокортикоидов, которые увеличивают активность ферментов биотрансформации лекарственных веществ.
Спасибо за внимание!
