Общие вопросы клинической фармакологии
Выбор лекарственного средства осуществляется только на основе знания клинико-фармакологической характеристики препарата.
Фармакология - это наука о средне-статистическом (вероятном) варианте действия ЛС в организме средне-статистического пациента. Клиническая фармакология - наука о невероятном разнообразии механизма действия ЛС в организме пациента в клинических условиях.
клинические испытания новых фарма- КОЛОГИ ческих средств; клинические исследования и переоценка старых препаратов; разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств; организация информационных служб и консуль- тативная помощь различным специалистам; обучение студентов и врачей.
Лекарственный препарат — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного. Фармакологическое средство — вещество с установленной фарма- кологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.
Полное химическое название - обычно не употребляется во врачебной практике; используется в специальных справочных изданиях, аннотациях к лекарствам. Непатентованное (международное) название - единое официально принятое в фармакопеях разных стран. Патентованное (коммерческое) название - присваивается фармацевтическими фирмами и является их коммерческой собственностью (торговой маркой).
Лечебное применение: антигипертензивные, анти-ангинальные, антиаритмические и т.д. Механизм и место действия: молекулярное взаимодействие - блокаторы рецепторов ( , -адреноблокаторы), ингибиторы ферментов (АПФ) уровень внутри органа - петлевые диуретики (действующие в почке на уровне петли Генле) и др.; физиологическая система - вазодилататоры, гиполипидемические, антикоагулянты и др. Молекулярная структура : барбитураты, гликозиды
Фармакодинамика лекарств: а) механизм действия и б) фармакологические эффекты. Фармакокинетика лекарств: а) пути введения, всасывание и биоусваяемость; б) связывание с белками плазмы крови и распределение; в) элиминация: биотрансформация и экскреция. Оценка эффективности лекарственного лечения с помощью контролируемых терапевтических проб и с учётом побочных эффектов, связанных с фармакокинетикой лекарств.
Влияние ЛС на специфические рецепторы Влияние на активность ферментов Физико-химическое влияние ЛС на мембраны клеток Прямое химическое взаимодействие ЛС с молекулами или ионами организма Фармакодинамика
агонистами активируют рецепторы благодаря их сходству с естественным медиатором ( -адреностимуляторы и др.) антагонистами препятствуют действию специфических агонистов (М-холиноблокаторы и др.) «Частичные антагонисты» - частично стим-ют рецепторы
рецепторы, связанные с ионными каналами (н-холинорецепторы); рецепторы, связанные с G -белками (адено-, м-холинорецепторы) при участии системы вторичных мессенджеров (цАМФ, ионные каналы и др.) ядерные рецепторы, регулирующие процессы синтеза белка (рец. стероидных и тиреоидных гормонов) рецепторы, связанные с тирозинкиназой (например, инсулиновые)
- способность ЛС соединяться с рецепторами определённого типа чем выше избирательность действия ЛС, тем меньшее количество побочных эффектов оно вызовет (напр.,селективные 1 -адреноблокаторы не вызывают бронхоспазма, брадикардии и т.д., характерных для блокады 2 - рец.). всегда относительна зависит от дозы ЛС: при увеличении дозы ЛС избиратель- ность действия утрачивается.
проявляется активацией или угнетением активности определённых ферментов. Например, - фенобарбитал активация микросомальных ферментов печени ускорение метаболизма развитие привыкания; - ингибиторы ЦОГ (НПВП); - ингибиторы АПФ (капотен и др.); - ингибиторы МАО (антидепрессанты).
- изменение транспорта различных ионов через клеточные мембраны (антиаритмические, противосудорожные препараты, антагонисты Са и др.) Прямое химическое взаимодействие с молекулами или ионами организма (применение многих антидотов при отравлениях химическими веществами; нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами). Фармакодинамика
1. Местное - действие ЛС на месте введения 2. Резорбтивное - действие ЛС после его поступления в кровь. прямое непрямое главное побочное обратимое необратимое избирательное 3. Рефлекторное - раздражение рефлексогенных зон Фармакодинамика
Доза введенного лекарства Концентрация лекарства в системном кровотоке Адсорбция Концентрация лекарства в тканях Распре- деление Концентрация лекарства в органе-мишени Метаболизированное или экскретированное лекарство Элиминация ФАРМАКОКИНЕТИКА ФАРМАКОДИНАМИКА Фармакологический эффект Клинический ответ Токсичность Эффективность
Доза - количество ЛС, выраженное в весовых, объёмных или биологических единицах. разовая терапевтическая суточная курсовая минимальная средняя (пороговая) высшая (разовая предельно допустимая) токсическая минимальная средняя смертельная (50%) смертельная (100%) Фармакокинетика
Поддерживающая доза - обеспечивает средний стационарный уровень препарата в организме. Нагрузочная доза - обеспечивает необходимую среднюю терапевтическую концентрацию (в случае, когда используются препараты с большими периодами полувыведения). Широта терапевтического действия ЛС - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. Фармакокинетика
линейная (прямо пропорциональная) гиперболическая параболическая сигмоидальная
Без нарушения целостности кожных покровов ( per os, per rectum, интра-назально, ингаляционно, трансдермально и т.д.). С нарушением целостности кожных покровов (п\к, в\м, в\в, в полости плевры, брюшины, суставов и т.д.). Фармакокинетика
Преимущества: удобство применения (не требуется помощь мед.персонала) ; сравнительная безопасность; отсутствие осложнений, характерных для парент.введения. Недостатки: - медленное развитие терапевтического действия; - большие инд. различия в скорости и полноте всасывания; - влияние пищи и др. ЛС на всасывание; - невозможность применения ЛС, плохо абсорбирующихся и разрушающихся в просвете желудка и кишечника.
сублингвальный - ЛС не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток через ВПВ, минуя печень, что позволяет избежать его биотрансформации. ректальный - ЛС попадает в систему НПВ и далее, минуя печень, в системный кровоток пероральный - препарат попадает в систему воротной вены и в печень
Преимущества инъекций: точность дозировки (при меньшей дозе) быстрое достижение эффекта Не рек-ся введение ЛС в вены головы нарушение мозгового кровотока Недостатки - больше опасность передозировки; - риск возникновения тромбоза и гиперволемии (в\в) - кумуляция препарата или повреждение п\к клетчатки; - инфицирование
в виде болюса - быстрое в/в введение в течение 3-6 мин; в виде иифузии - с определенной скоростью, причем дозу определяют количественно, например в мл/мин, мкг/мин; комбинированное в/в введение для быстрого обеспечения постоянной терапевтической концентрации препарата в крови - сначала в/в вводят болюс и тут же начинают либо поддерживающую в/в инфузию, либо регулярное в/м введение.
- процесс поступления ЛС из места введения в кровь Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и затратой энергии. Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации без затраты энергии, определяется растворимостью ЛС в липидах. Ионизированные молекулы чаще плохо растворимы в липидах и поэтому не способны к пассивной диффузии. Степень липофильности зависит от рК лекарства и рН среды
Облегчённая диффузия ЛС происходит с участием специфических переносчиков без расхода энергии по конц. градиенту, но скорость её выше. Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления (вода, нек. ионы, мелкие гидрофильные молекулы). Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул.
Факторы, определяющие всасывание ЛС из кишечника лекарственная форма устойчивость к кислотам и ферментам перистальтика кишечника объём и состав пищи выраженность метаболизма первого прохождения
- доля дозы лекарства от введенного внутрь его количества, которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной форме при пероральном применении индивидуальна для каждого пациента и варьирует для различных препаратов : 60 -100 % - высокая биоусвояемость 30 - 60 % - средняя менее 30 % - низкая
Факторы, влияющие на характер распределения: растворимость ЛС в липидах или в воде способность связываться с белками плазмы крови степень ионизации интенсивность регионального кровотока наличие специфических барьеров: - стенка капилляров; - клеточные мембраны; - ГЭБ; - плацентарный.
Путём диффузии Путём диффузии Через межклеточные щели (межклеточных Через «окна» в стенке щелей нет) капилляров Путём пиноцитоза Путём активного транспорта Обычные капилляры Капилляры мозга
Объём распределения ( Vd) - условный объём жидкости, необходимый для равномерного распределения в нём ЛС, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови. доза Со - первонач. Vd = концентрация ЛВ Со Vd < 5 -ЛВ нах-ся в сосудистом русле; Vd < 1 5 - во внеклеточной жидкости; Vd > 1 5 - ЛВ распределено во всей водной фазе.
- комплекс физико-химических или биохимических превращений, что способствует образованию полярных водорастворимых метаболитов, которые легче выводятся из организма Два типа реакций метаболизма ЛС в организме: несинтетические синтетические - микросомальные (катали- - конъюгирование ЛС зируются ферментами ЭПР) с эндогенными суб- - немикросомальные (ката- стратами (глюкуро- лизируются ферментами новая кислота, суль- другой локализации) фаты, глутатион и др.
Основные реакции 1фазы: окисление (катализаторами являются ферменты, называемые оксидазами смешанного действия (цитохром Р- 450); восстановление; гидролиз. Факторы, влияющие на метаболизм - индукция ферментов (фенобарбитал, этанол, рифампицин и др.) - угнетение активности ферментов (возможно развитие побочных эффектов, связ. с длит. циркуляцией ЛС в организме (циметидин, эритромицин).
удаление лекарственного вещества из организма путём как биотрансформации так и экскреции. Пресистемная элиминация - комплекс процессов, приводящих к инактивации лек. вещества до его попадания в системный кровоток. Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.
главное значение имеют печень и почки Экскреция с желчью, при этом ЛС или их метаболиты могут вновь реабсорбироваться в кишечнике и с кровью попадать повторно в печень новый цикл метаболических прев- ращений (энтерогепатическая циркуляция ЛС) Экскреция с мочой: - клубочковая фильтрация - канальцевая секреция - канальцевая реабсорбция
Клиренс - объём плазмы крови, очищающийся от ЛС за единицу времени С n V С n - конц. в-ва в моче С l = V - скорость мочеотделения C p C p - конц. в-ва в плазме Коэффициент элиминации - та часть ЛС, на которую происходит уменьшение его концентрации в единицу времени. Период полуэлиминации (t 1/2) - время, за которое концентрация ЛВ в плазме крови снижается наполовину. .
по оси ординат - концентрация ( К ), %; по оси абсцисс - время ( t ) выведения лекарственного вещества; Т 1/2 - период полуэлиминации
. По направленности эффекта : синергизм - усиление конечного эффекта а) суммирование или аддитивное действие (А + Б) = (А) + (Б), или А 1/2 + Б 1/2 = 1 б) потенцирование или супераддитивное действие (А + Б) > (А) + (Б), или А 1/2 + Б 1/2 > 1 антагонизм (противоборство) - (А + Б) <1 прямой конкурентный (на одни и те же рецепторы) и неконкурентный; непрямой (действие веществ на рецепторы, выполняющие противоположные функции).
Фармакокинетическое - на уровне всасывания, вытеснение друг друга из связи с белками плазмы, изменение активности биотрансформации и скорости выведения лекарств с желчью или мочой и т.д.; Фармакодинамическое - на уровне механизма действия или фармакологических эффектов; Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения.
1. Увеличение эффективности и/или активности веществ сенситизация ( 0 + 1 = 1,5 ) ; аддитивное действие ( 1 + 1 = 1,75 ) ; суммация ( 1 + 1 = 2 ) ; потенцирование ( 1 + 1 = 3 ). 2. Нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов. 3. Борьба с сопутствующей патологией.
Этиотропная терапия - устранение причины заболевания Патогенетическая - устранение или подавление развития болезни Симптоматическая - устранение или ограничение отдельных симптомов болезни Заместительная - используется при недостатке в организме естественных биогенных веществ - гормонов, ферментов, витаминов и др. Профилактическая - предупреждение заболеваний Комбинированная терапия
Группы риска Дети раннего возраста и пожилые люди Больные с поражением органов биотрансформации и элиминации Больные с отягощённым анамнезом Больные, длительно получающие лек. средства Больные, получающие одновременно более 4 препаратов Яды в малых количествах - самые эффективные лекарства, а полезные препараты в чрезмерных дозах ядовиты. ( William Withering, 1789)
Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови. Нежелательные эффекты, возни- кающие при токсической концентрации препарата в плазме крови. Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с величиной концентрации лекарства в плазме крови.
Фармакодинамические нежелательные эффекты - заложены в механизме действия препарата, первичны; - возникают в результате неселективности действия ЛС (неселективные бета-блокаторы, бронходилататоры) Фармакокинетические нежелательные эффекты связаны со способностью нек. ЛС (фенобарбитал и др.) ускорять метаболизм эндогенных веществ (гормонов, витаминов), что приводит к гиповитаминозам и т.д. вторичны
чаще возникают на парентеральное введение белковых препаратов; не зависят от дозы препарата и обычно возникают спустя 7-12 дней от начала их приёма, или развиваются при повторных курсах лечения тем же средством после введения первой дозы Псевдоаллергические реакции - хар-ся прямым влиянием ЛС на тучную клетку без синтеза АТ - дозозависимы - нет аллергического анамнеза - кожные прбы отрицательны
врождённая (генетически детерминированная) приобретённая (следствие перенесённых или имеющихся заболеваний)
Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 нед после оплодотворения заключается в отрицательном влиянии ЛВ на зиготу и бластоцисту (гормоны, барбитураты, сульфаниламиды и др.) Фетотоксическое действие Тератогенное действие - возникает на 4 - 10 недели беременности - нарушение дифференци-ровки тканей плода аномалии внутренних органов и систем (нейролептики, левомицетин, неодикумарин) - результат реакции созревшего или уже зрелого плода на ЛС
угнетение иммунитета и снижение реактивности макроорганизма к инфекции дисбактериоз суперинфекция гиповитаминоз кандидомикоз
- желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата Толерантность - снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления, при этом для достижения эффекта требуется повышение дозы Тахифилаксия - быстрое развитие толерантности, например при приёме больным нескольких доз препарата
Мнимая рефрактерность причины применение недостаточной дозы низкая биодоступность препарата следствие антагонистичес -кого взаимодействия с другим, одновременно применяемым препаратом. Истинная рефрактерность - абсолютная неэффективность препарата с хорошей биодоступностью при приёме максимально возможной дозы, позволяющей добиться высокой терапевтичес- кой концентрации
Синдром отмены - развитие отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене лекарства после курсового лечения в течение нескольких м ec яцев, либо даже нескольких недель. " Синдром отрицательного последействия " - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Возможно, что такой синдром возникает при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.
Синдром обкрадывания - возникает при использовании сильных вазодилататоров, при этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство. Гиперреактивность - обычная реакция больного при необычно низкой дозе лекарства.
в значительной степени изменяется секреторная и моторная функции ЖКТ: повышается рН в желудке; замедляется абсорбция и эвакуация; снижение биодоступности ЛС. снижается активность ферментов печени, участвующих в метаболизме; ухудшается элиминация ЛС: уменьшение почечного кровотока и числа функционирующих клубочков; замедление канальцевой экскреции.
выбор препарата для проведения рациональной фармакотерапии может быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики ЛС.
около 50% ЛС попадает сразу в общий кровоток через венозный проток, остальная же часть попадает в печень, где подвергается пресистемной элиминации; аранциев проток функционирует после рождения всего 10-15 мин (в очень редких случаях - до 48 ч); при введении в более поздние сроки ЛС целиком попадает в печень и подвергается пресистемной элиминации опасность возникновения некроза печени.
Эмпирические формулы для расчёта доз ЛС для детей: Доза взрослого масса ребёнка в кг Доза для ребёнка = 70 Доза взрослого число лет ребёнка Доза для ребёнка = 24 ! Дозы ЛС для детей определяют в клинических испытаниях.
- происходит медленнее, чем у более взрослых детей причины: медленное опорожнение желудка (взрослый уровень достигается примерно в 6 мес.); медленное передвижение и перемешивание содержимого в кишечнике; незрелость механизмов активного транспорта через стенку кишечника; через тонкую кожу легко всасываются жирорастворимые препараты.
у новорождённых меньше белков в плазме крови, что обусловливает увеличение свободной фракции ЛС в крови; гистогематические барьеры, особенно ГЭБ, значительно более проницаемы; под влиянием ЛС легко образуется метНв и происходит гемолиз эритроцитов; содержание жира - 12% ( у взрослых - 18%); мышечная ткань - 18% ( 43% у взрослых); внеклеточная жидкость - 60% ( 20% взрослые)
инактивация ЛС в печени и других органах происходит значительно медленнее в связи с несовершенством многих ферментов активность редуктазы составляет 49% от взрослой активности; цитохрома Р-450 - 25-50% от активности у взрослых. выведение значительно медленнее, чем у взрослых в связи с низкой фильтрационной и секреторной способностью почек удлинённый Т 1\2 ЛС из организма
часто изменение чувствительности рецепторов к различным ЛС ! частота непрогнозируемых реакций на выведение ЛС в 3-5 раз выше, чем у взрослых сильнее прявляются эффекты, свойственные стимуляции парасимпатических нервов, и слабее - со стороны симпатических нервов
перинатальный период (28 - 40 нед. в\у развития); ранний неонатальный (от рождения до конца 1-й недели); до одного года; от 1 до 3 лет У детей старше 5 лет ФК И ФД параметры мало отличаются от взрослых
