д.м.н. Н.Л.Цапаева Профессор 3 кафедры внутренних болезней БГМУ
« Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам» Сэр Уильям Ослер ( 1849 -1919) — канадский врач, терапевт, патолог, философ, историк медицины, и просветитель
Предпосылки комбинированной терапии Наличие нескольких заболеваний Недостаточная эффективность монотерапии Кукес В.Г. 1991 Увеличение количества пожилых и старых людей Успехи инноваций фарминдустрии
Комбинации лекарственных средств РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ
Рациональные комбинации лекарственных средств ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ Комбинация β 2 - адреномиметика сальбутамола с эуофиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта Комбинация Аспирина с омепразолом снижает риск возникновения язвы желудка ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ БЕЗОПАСНОСТИ Комбинация АК - амлодипина и ингибитора АПФ – периндоприла способствует, быстрому достижению целевого уровня АД и нивелированию нежелательных лекарственных реакций АК и иАПФ
Нерациональные комбинации лекарственных средств + Усиление моторики кишечника Отсутствие эффекта антибиотика Эритромицин Слабительные ЛС
Потенциально опасные комбинации лекарственных средств + Риск возникновения угрожающей желудочковой тахикардии Кетоконазол (противогрибковый препарат) Терфенадин (блокатор гистаминовых H 1 -рецепторов)
25% назначаемых комбинаций- потенциально опасные При назначении потенциально- опасных комбинаций в 8% развиваются НЛР Из них 100 тысяч больных погибают, более 2 миллионов госпитализируются по причине взаимодействия ЛС 100 тыс. Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств //Биомедицина.- 2010.- № 4.- С. 24-32. Потенциально опасные комбинации лекарственных средств
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ Физико-химические реакции ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ Изменение концентрации ЛС ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ Изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней Кукес В.Г. 2003 Используются при передозировке или остром отравлении ЛС: при передозировке гепарина назначают его антидот - протамин сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического действия
Фармацевтическое взаимодействие
Витамин В 12 Аскорбиновая кислота Разрушение ионами кобальта аскорбиновой кислоты +
Гепарин Гентамицин Образование осадка +
Фармакокинетическое взаимодействие
Кукес В.Г. 2003 ЛС ЛС1 + ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ЛС Всасывание Метаболизм Выведение Рис.1 Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств
ВСАСЫВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Транспотреры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств ЛС Кукес В.Г. 2003 Рис.2 Точки приложения фармакокинетического взаимодействия
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания
Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания Образование хелатных соединений Изменение рН желудочного содержимого Влияние на нормальную микрофлору кишечника Повреждение слизистой кишечника Изменение моторики ЖКТ Влияние на активность гликопротеина-Р
Препараты железа ТЕТРАЦИКЛИНЫ Образование не всасывающихся хелатных соединений + Нарушение всасывания железа Нарушение всасывания антибиотика
БАРБИТУРАТЫ ИОНИЗИРОВАННЫЕ БАРБИТУРАТЫ Нарушение всасывания Снижение снотворного и противосудорожного действия ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ Ингибиторы протонового насоса Блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов
Слабительные ЛС Эритромицин Холинолитики Наркотические анальгетики Нейролептики Прокинетики (метоклопрамид, домпиридон) Усиление моторики кишечника Угнетение моторики кишечника Ускорение опорожнения желудка ЛС «не успевают» всасываться Усиление всасывания ЛС
Гликопротеин Р, является продуктом гена MDR1, АТФ-зависимым насосом, расположен на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляет выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС Располагаясь в гепатоцитах, гликопротеин Р способствует выведению ксенобиотиков в желчь. Гликопротеин Р эпителия почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу. Гликопротеин Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, плаценту.
В ЭНТЕРОЦИТАХ выполняет роль насоса, «выкачивающего» ЛС из клетки в просвет кишечника В ЭПИТЕЛИОЦИТАХ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу В ГЕПАТОЦИТАХ препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту В ЭНДОТЕЛИОЦИТАХ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ способствует выведению ксенобиотиков в желчь гликопротеин Р является адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков Gp P Gp P
Субстраты гликопротеина-Р Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Ловастатин Аторвастатин Marzolini et al., 2004 Фексофенадин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Интраконазол Кетоконазол )
Ингибиторы гликопротеина-Р Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Интраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al., 2004
ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН Дигиталисная интоксикация Повышение концентрации дигоксина ИНГИБИРОВАНИЕ ДИГОКСИН Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне Gp P Энтероцит
Индукторы гликопротеина-Р Морфин Зверобой продырявленный Рифампин Ретиноиды Дексаметазон Глутоксим Marzolini et al., 2004
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма (биотрансформации) ЛС
осуществляют ферменты семейства цитохрома Р450, выполняя дезинтоксикационную функцию. Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 имеют отношение к метаболизму ЛС С участием цитохромов происходит метаболизм : : блокаторы Са каналов, некоторые статины, клопидогрель, ИПП антигистаминные и многие другие препараты.
курение, алкоголь, возраст генетика, питание, характер заболевания Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента
Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP Недостаточная эффективность ЛС НЛР ЛС Кукес В.Г. 2001
Локализуется в печени и кишечнике Характеристика CYP3A4 Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС Кукес В.Г. 2001
Кукес В.Г. 2001 Ингибиторы CYP3A4 Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Циметидин Эритромицин Кларитромицин Сок грейпфрута Индукторы CYP3A4 Карбамазепин Рифампин Рифабутин Ритонавир Зверобой продырявленный
Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом В течение 2-х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизоды потери сознания На ЭКГ зарегистрировано удлинение интервала QT с до 650 млс Monarhan et al. 1990
Monarhan et al. 1990 КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ Блокирование тока ионов К в клетках проводящих путей, отсроченная деполяризация желудочков УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ» Время Концентрация до после ТЕРФЕНАДИН отозван FDA из Списков регистрации Альтернатива ТЕРФЕНАДИНУ - Цетиризин, Фексофенадин
Monarhan et al. 1990 «пируэт»
Механизм взаимодействия верапамила с флуконазолом с карбамазепином Кукес В.Г. и соавт. 2002 ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ БРАДИКАРДИЯ КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР CYP3A4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ОТСУТСТВИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения
Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами: Малый объем распределения менее 35 л Связь с белками плазмы крови более чем на 90% ВАРФАРИН ФЕНИТОИН ТОЛБУТАМИД 9 л 99% 35 л 10 л 90% 96%
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ
Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значения рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше степень ионизации ЛС, тем выше липофильность, тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах. Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой
Транспортеры лекарственных средств, участвующие в их секреции ГЛИКОПРОТЕИН-Р ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) Почки Печень Почки Почки Кукес В.Г. и соавт. 2004
Фармакодинамическое взаимодействие
СИНЕРГИЗМ АНТАГОНИЗМ Сенситизирующее действие Аддитивное действие Суммация Потенцирование Угнетение, Устранение некоторых или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС
ПРЯМОЕ фармакодинамическое взаимодействие КОСВЕННОЕ фармакодинамическое взаимодействие Оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат (рецепторы, ионные каналы, ферменты), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы Реализуется с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем
Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем Применение добутамина при передозировке β -блокаторов Комбинация ингибитора МАО с флуоксетином приводит к «серотониновому» синдрому Комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта
Взаимодействие на уровне эффекторных клеток Взаимодействие на уровне систем эффекторных органов Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем Применение верапамила для устранения тахикардии, ваызванной сальбутамолом Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика Усиление гематотоксично- сти при комбинации левомицетина и анальгина
Комбинация препаратов Нежелательные эффекты Гепарин с варфарином, аспирином и клопидогрелем Увеличивает частоту кровотечений Верапамил в сочетании с карведилолом Может вызвать брадикардию Силдинафил с нитратами Риск выраженной гипотонии, вплоть до внезапной смерти Ингибиторы АПФ в сочетании с к сберегающими диуретиками Приводят к гиперкалиемии у диабетиков Ингибитор АПФ и сартаны Возможность развития почечной недостаточности Нерациональные фармакодинамические лекарственные взаимодействия
комбинации ЛС, которые назначаются в рамках протоколов лечения сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, острых и хронических форм ИБС, ХСН, ведения пациентов после ангиопластики и стентирования, аорто-коронарного щунтирования Комбинации Ингибиторов АПФ Бета-блокаторов, Блокаторов Са каналов Аспирина, Клопидогреля Статинов, ИПП в определенных сочетаниях вызывают нежелательные эффекты, которые в большинстве случаев связаны с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма.
«Аспирин подавляет синтез простагландинов, необходимых для реализации действия ИАПФ и их сочетание уменьшает положительное действие ИАПФ на ремоделирование миокарда и степень ХСН» ( Hall D.,2000) В крупном исследовании НОРЕ, 2000 г. были установлены благоприятные прогностические эффекты рамиприла и аспирина Исследования в этом направлении продолжаются…. Позиция авторитетных экспертов состоит в рекомендации рационального подхода к режиму дозирования и приема препаратов при их комбинации. Установлено, что доза аспирина 75 мг в сутки не оказывает существенного влияния на синтез простогландина.
Симвастатин, Аторвастатин, Ловастатин, Мевастатин метаболизируются ферментом CYP 3 A 4. Розувастатин Флувастатин метаболизируются через CYP 2 C 19 и CYP 2С9. Правастатин метаболизируется помимо системы цитохрома Р450. Сочетанная терапия статинами, метаболизирующимися посредством CYP 3 A 4 и препаратами - ингибиторами CYP 3 A 4 ( верапамил, дилтиазем, кларитромицин, эритромицин, флуконазол, кетоканазол ) – Опасность возникновения миопатий Препаратами выбора в этих комбинациях должны быть розувастатин, правастатин, флувастатин.
Статины транспортируются в печень с помощью фермента (органический анион-транспортер B 1). Полиморфизм одного из нуклеотидов гена SLCO 1 B 1*5 нарушает транспорт статинов в печень, повышает их уровень в крови, что может быть причиной миопатии или рабдомиолиза
Аторвастатин имеет большее сродство к ферменту CYP3A4, чем Клопидогрель, и находится в печени в больших концентрациях: конкуренция при одновременном применении этих лекарств может привести к ослаблению антитромбоцитарного действия клопидогреля, к нейтрализации эффекта аторвастатина конкурирующими влияниями на метаболизм Р450
Последующие работы показали, что эти опасения не достаточно обоснованы (CREDO),2003 Mitsios J et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes, 2004 Выводы о взаимодействии статинов и клопидогреля не окончательны Следует проявлять осторожность в группах высокого риска: при экстренном стентировании пациентов с ОКС, длительно принимающих липофильные статины Рекомендуется нагрузочная доза клопидогреля 600 мг ; в качестве статина использовать розувастатин, правастатин Другой альтернативой в этой комбинации - использование в качестве антиагреганта тикагрелола, который не является пролекарством. Комбинация статинов и клопидогреля
Клопидогрель метаболизируется посредством нескольких ферментов системы P 450. Полиморфизм фермента 2С19 может приводить к ухудшению метаболизма и повышать риск коронарных катастроф - Наличие модифицированных аллелей ассоциируется с повышенным риском тромбоза стента Курение индуцирует активность CYP 1 A 2 и усиливает метаболизм клопидогреля, снижая его активность
Заявление «Американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств» о том, что совместный прием ИПП и клопидогреля значительно повышает риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии и коронарной смерти. Это заявление до сих пор является дискутабельным CYP2C19 является основной точкой перекреста клопидогреля и ИПП Их активные метаболиты определяют антитромботический и антигеморрагический эффекты данной комбинации Чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита клопидогреля Максимальным ингибирующим действием к CYP2C19 обладает лансопразол, в меньшей степени омепразол, эзомепразол, панопразола, минимальным рабепразол
Национальное исследование SCAI, 2009 рандомизированное двойное слепое клиническое исследовани Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease, Bhatt D., Cryer B., Contant C, 2010 у пациентов с имплантированными коронарными стентами, получающими двойную антиагрегантную терапию, использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин или фамотидин, не метаболизирующиеся ферментной системой CYP
Согласно статистике, около 40% пациентов в развитых странах принимают пищевые добавки и лекарства растительного происхождения При этом большинство не считают необходимым консультироваться по данному поводу с врачом Гингко билоба уменьшает терапевтическую активность блокаторов кальциевых каналов Имбирь и Клевер могут потенцировать действие Варфарина и повышают риск кровотечений]. Зверобой является мощным индуктором CYP 3 A 4, что приводит к снижению концентрации симвастатина, оральных контрацептивов, циклоспоринов Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP 3 A 4, поэтому категорически не рекомендуется сочетать со статинами, клопидогрелем, ИПП и силденафилом
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (2) Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке Полусинтетические пенициллины + Разрушение полусинтетических пенициллинов в кислой среде
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (3) Продукты, богатые кальцием Тетрациелины фторхинолоны + Образование не всасывающихся комплексных соединений
Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP3A4, что приводит к увеличению биодоступности: Нифедипина на 100% Циклоспорина на 62% Мидозалама на 52% Цизаприда на 52% Триазалама на 42% и др. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (2)
Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТА- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ Концентрация Время до после Jetter A., et al., 200 2
З веробой является мощным индуктором CYP 3 A 4, что приводит к снижению концентрации : Оральных конрацептивов Циклоспорина Симвастатина Мидазолама и др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (1)
Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем ЗВЕРОБОЙ ИНДУКТОР CYP3A4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА В ПЛАЗМЕ ОТСУТСТВИЕ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ЭФФЕКТА Концентрация Время до после Hall S, et al., 200 3
Пресинаптическая мембрана Постсинаптическая мембрана Адренорецепторы МАО Норадреналин Метаболиты норадреналина ИНГИБИРОВАНИЕ Антидепрессанты ингибиторы МАО (Моклобемид) СТИМУЛЯЦИЯ ВЫБРОСА ТИРАМИН
Нейролептики Галоперидол Клозапин Хлорпротиксен Анксиолитики Диазепам Лоразепам Алпрозалам Аннтидепрессанты Имипрамин Кломипрамин CYP1A2 МЕТАБОЛИТЫ ПАУ Табачного дыма ИНДУКЦИЯ Теофиллин
НИКОТИН Высвобождение адреналина в мозговом слое надпочечников Высвобождение норадреналина в в симпатических ганглиях Устранение гипотензивного действия ß -адреноблокаторов
ЭТАНОЛ АЦЕТ- АЛЬДЕГИД УКСУСНАЯ КИСЛОТА Ацетальдегид- дегидрогеназа Метронидазол Хлорамфеникол Фуразолидон Цефалоспорины Клотримазол - Жар, озноб, одышка, сердцебиение, страх «Синдром ацетальдегида»
АЛКОГОЛЬ Однократное применение в больших дозах Длительное применение в небольших дозах Ингибирирование всех изоферментов цитохрома Р-450 Индукция CYP2E1
АЛКОГОЛЬ Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания +
АЛКОГОЛЬ КЛОФЕЛИН Коллапс Амнезия Летальный исход +
Факторы риска взаимодействия ЛС
В ыбор комбинации должен быть основан на фармакодинамических эффектах каждого ЛС в соответствии с целями фармакотерапии; В предполагаемой комбинации следует установить ферменты биотрансформации и транспортеры для каждого ЛС, определить не являются ли эти ЛС их индукторами или ингибиторами; П олученные данные необходимо учитывать при планировании режима дозирования лекарственных средств, а также методов контроля эффективности и безопасности их комбинации ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ∑ ЛС
