Под этим термином понимается соотношение выраженности данного эффекта с силой других, в том числе и побочных, эффектов в сравнении с аналогичным соотношением у других имеющихся лекарств, обладающих подобным действием.
1. Формирование умений выбора эффективных и безопасных лекарственных средств и их режимов дозирования на основе: клинических рекомендаций; Стандартов диагностики и лечения; Формуляров; Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
2. Проведение современной индивидуализированной, контролируемой фармакотерапии с использованием данных по: Фармакокинетике; Фармакодинамике; Фармакогенетике; Фармакоэкономике; Фармакоэпидемиологии Взаимодействию лекарственных средств; Проявлению нежелательных лекарственных реакций Доказательной медицине Цели изучения клинической фармакологии
«ЛЕКАРСТВО» - устаревший термин Фармакологическое средство - это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний. Лекарственное вещество - ФС (индивидуальное, химическое соединение или БАВ), которое может быть использовано для профилактики, диагностики или лечения заболеваний. (Например - ацетилсалициловая кислота)
Лекарственное средство (ЛС)- это ЛВ ( basis) или несколько лекарственных веществ (adjuvans) в определенной дозе, и с определенными вспомогательными компонентами (с orrigens, constituens), разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке к применению для лечения, профилактики или диагностики заболеваний человека или животного». (Например: Аспирин) «Все есть яд, и все есть лекарство. Все определяет доза».
Лекарственная форма - это агрегатное состояние ЛС, при котором достигается необходимый лечебный эффект Лекарственный препарат - это ЛС в определенной ЛФ от определенного производителя, имеющий номер государствпенной регистрации (Таблетки Аспирина по 500 мг фирмы Байер)
НАЗВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Химическое название - отражает состав и структуру ЛВ. (например: 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота) 2. Международное непатентованное название (МНН, International Nonproprietary Name, INN, генерическое ) - это название лекарственного вещества, рекомендованное ВОЗ, принятое для идентификации по принадлежности к определенной фармакологической группе и с целью избежать предвзятость и путаницу. Как правило, отражает химическое строение лекарственного вещества, например: ацетилсалициловая кислота. 3. Патентованное коммерческое название ( Brand name ). Оно присваивается фармацевтическими фирмами, производящими данный конкретный лекарственный препарат и может являться их коммерческой собственностью (торговой маркой), охраняемой патентом.
фармакодинамика фармакокинетика побочное действие лекарств взаимодействие лекарств фармакогенетика фармакоэкономика медико-юридические и деонтологические аспекты апробации лекарственных средств
ФАРМАКИКИНЕТИКА ФАРМАКОДИНАМИКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ Всасывание Распределение Биотрансформация Выведение Механизм действия Локализация действия Виды действия Эффективность Безопасность Что организм пациента делает с лекарством? Что лекарство делает с организмом пациента?
Фармакодинамика – механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества.
«МИШЕНИ» ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Рецепторы (вне-, и внутри клетки) 2. Биомембраны и ионные каналы 3. Ферментные системы 4. Внутриклеточные метаболиты 5. Межклеточные вещества 6.Возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний 7. Токсины и яды
Известно более 70 подтипов более чем 20 известных типов рецепторов Новые - PPAR- рецепторы (рецепторы активации пролиферации пероксисом)
1.Адренорецепторы – 9 подтипов (альфа-1А,В,С; альфа-2А,В,С; бета-1,2,3) 2.Холинорецепторы – 6 подтипов (М-1,2,3,4; Н-мышечного и нейронального типа) 3.Опиатные рецепторы – 3 подтипа (мю, дельта, каппа) 4.Аденозиновые рецепторы – 4 подтипа (А1, А2а, А2в, А3) 5.Пуриновые рецепторы – 5 подтипов (Р2х, Р2y, Р2 z, Р2т, Р2 u ) 6.Ангиотензиновые рецепторы – 2 подтипа (АТ1, АТ2) 7.Брадикининовые рецепторы – 2 подтипа (В1, В2) 8.ГАМК-рецепторы – 3 подтипа ( GABAa, GABAb, GABAc) 9.Гистаминовые рецепторы – 3 подтипа (Н1,2,3) 10.Дофаминовые рецепторы – 5 подтипов ( D1,2,3,4,5) 11.Лейкотриеновые рецепторы – 3 подтипа ( LTB4, LTC4, LTD4) 12.Простаноидные рецепторы – 7 подтипов ( DP, FP, IP, TP, EP1, EP2, EP3) 13. Рецепторы возбуждающих аминокислот – 3 подтипа (NMDA, AMPA, каинатные) 14.Рецепторы нейропептида Y – 2 подтипа ( Y1, Y2) 15.Рецепторы предсердного натрийуретического пептида – 2 подтипа (ANPA, ANPB) 16.Серотониновые рецепторы – 7 подтипов ( 5-HT1(a-f), 5-HT2 (a-c), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(a-b), 5-HT6, 5-HT7) 17.Холецистокининовые рецепторы – 2 подтипа (CCКа, ССКв) 18. Глициновые рецепторы – 1 подтип (?)
Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения. Фармакокинетический цикл состоит из: поступления лекарства в организм, всасывание (абсорбцию), его распределения в различных средах, связывания с белками крови (тесно примыкающего к распределению и часто рассматриваемого вместе с ним), элиминации, складывающейся из биотрансформации и выведения. «Судьба лекарства в организме» -
пассивная диффузия – прохождение низкомолекулярных соединений через биологические мембраны по градиенту концентрации фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран активный транспорт – прохождение молекул лекарственного вещества через биологические мембраны с участием транспортных систем и потреблением энергии, может протекать против градиента концентрации (характерны избирательность, конкуренция за носитель и «насыщаемость») облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии пиноцитоз – сходен с фагоцитозом
Транспортные системы могут иметь избирательность к определенным молекулам, а два или несколько веществ могут конкурировать при всасывании за один транспортный механизм. Активный транспорт требует затраты энергии АТФ. Движение молекул веществ через мембраны осуществляется против градиента концентрации (гидрофильные полярные молекулы, некоторые неорганические ионы, сахара, аминокислоты, железо, витамины). Л екарственные веществ а могут активно транспортироваться в том случае, если их структура сходна по структуре с естественными субстратами.
А. Относящиеся к веществу размер молекулы липо/гидрофильность наличие/отсутствие электрического заряда зависимость заряда от рН среды создаваемый веществом уровень рН Б. Относящиеся к организму площадь всасывающей поверхности рН среды степень гидратации и гемоконцентрации состояние микроциркуляции
Механизмы перехода веществ через мембраны являются универсальными - по ним осуществляется не только всасывание лекарственных веществ, но их распределение в тканях и выведение из организма. Дополнительные факторы, влияющие на процесс всасывания Возраст, пол, беременность, внешние факторы (экология), генетически дет е рминированные индивидуальные особенности организма, циркадные (суточные), сезонные (времена года) и другие биоритмы, патология пищеварительной системы, возможное взаимное влияние лекарственных веществ и продуктов питания.
Лекарственное вещество Просвет кишечника Системный Кровоток Нитроглицерин 10-15%
Схема расположения гликопротеин-Р
Гликопротеин-Р принимает участие в пресистемной элиминации ЛС (на примере амлодипина) Гликопротеин-Р «выкачивает» из энтероцитов часть амлодипина в просвет кишечника Гликопротеин-Р осуществляет активную секрецию амлодипина в желчь
Изменение активности гликопротеина-Р под действием ЛС ингибиторов или индукторов ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР Повышение активности гликопротеина-Р Снижение активности гликопротеина-Р Снижение концентрации ЛС-субстрата гликопротеина-Р Повышение концентрации ЛС-субстрата гликопротеина-Р Недостаточная эффективность ЛС-субстрата гликопротеина-Р НЛР ЛС-субстрата гликопротеина-Р Кукес В.Г. 2004 Угнетение всасывания Усиление выведения Угнетение проникновения через барьеры Усиление всасывания Угнетение выведения Уиление проникновения через барьеры
Субстраты гликопротеина-Р Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Цитостатики Аторвастатин Marzolini et al., 2004 Фексофенадин Ловастатин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Итраконазол Кетоконазол
Ингибиторы гликопротеина-Р Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Итраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al., 2004
состояния пациента (шок) наличия портальной гипертензии дозы препарата характеристик лекарственного вещества формы лекарственного вещества (раствор, суспензия, таблетка, таблетка в оболочке и т.д.) взаимодействия с пищей
Концентрация Концентрация AUC в/в AUC внутрь Время Время 0 0 СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100( AUC Внутрь/ AUC В/В)%
Лекарства + АЛЬБУМИН ГЛОБУЛИН ЛИПОПРОТЕИДЫ 1-КИСЛЫЙ ГЛИКОПРОТЕИД ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ
концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за МИНИМАЛЬНЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ (МТУ); концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называется МИНИМАЛЬНОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ (МТК); концентрации между МТУ и МТК составляют ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ДИАПАЗОН; середина терапевтического диапазона считается СРЕДНЕЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии; отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ШИРОТОЙ.
Минимальная эффективная концентрация Минимальная токсическая концентрация Терапевтический диапазон С SS Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии необходимо поддерживать равновесную концентрацию ЛС в пределах терапевтического диапазона Концентрация Время
ЭЛИМИНАЦИЯ Биотрансформация Выведение в неизмененном виде
Реакции I фазы (несинтетические) окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др. восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др. гидролиз – эфирный, амидный Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с: остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной ( ацетилирование ), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом метильными группами ( метилирование ) молекулами воды
ее наибольшая активность отмечается в печени; она связана с эндоплазматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система); возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения; способность связывать молекулярный кислород; высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).
ВСАСЫВАНИЕ БИОТРАНС- ФОРМАЦИЯ ВЫВЕДЕНИЕ Активность системы элиминации ксенобиотиков ЛС Кукес В.Г. 2003 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Активность системы элиминации ксенобиотиков определяет концентрацию ЛС в плазме крови, в области мишеней и, в итоге, фармакологический ответ
Кукес В.Г. 2003 «Участники» системы элиминации ксенобиотиков
СИСТЕМА ЭЛИМИНАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ Генетические особенности пациента Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики 50% 50%
Изоферменты цитохрома Р-450 Локализованы в гепатоцитах, энтероцитах… РИМСКАЯ ЦИФРА. Обозначает надсемейство- схожесть аминокислотного состава на 40%. ЗАГЛАВНАЯ ЛАТИНСКАЯ БУКВА. Обозначает подсемейство- схожесть аминокислотного состава на 55% АРАБСКАЯ ЦИФРА. Отдельные изоферменты, кодируются определенными генами. CYP3A4
Локализуется в печени и кишечнике Характеристика CYP3A4 Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС Кукес В.Г. 2001
Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС Кукес В.Г. 2004 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 34,1% 18,8% 15,8% БМКК, антигистаминные, стероидные гормоны, циклоспорин, силденафил, статины Бета-адреноблокаторы, нейрлептики, антидепрессанты НПВС, непрямые антикоагулянтны, гипогликемические ЛС CYP 1А2 Теофиллин, кофеин
ОБНОВЛЯЕМАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СУБСТРАТАХ, ИНГИБИТОРАХ И ИНДУКТОРАХ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450
Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP Недостаточная эффективность ЛС НЛР ЛС Кукес В.Г. 2001
Кукес В.Г. 2001 Ингибиторы CYP3A4 Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Циметидин Эритромицин Кларитромицин Сок грейпфрута Индукторы CYP3A4 Карбамазепин Рифампин Рифабутин Ритонавир Зверобой продырявленный
FDA, 200 7 Проблемы с безопасностью, связанные с изменением активности ферментов биотрансоформации стали причиной снятия с регистрации Фенфлурамин 1973-1997 Дексфенфлурамин 1996-1997 Мибефрадил 1997-1998 Бромфенак 1997-1998 Терфенадин 1985-1998 Астемизол 1988-1999 Грепафлоксацин 1997-1999 Алосетрон 2000-2000 Цизаприд 1993-2000 Троглитазон 1997-2000 Церивастатин 1997-2001 Репакурония бромид 1997-2001
КЛОПИДОГРЕЛ КЛОПИДОГРЕЛ 2-оксаклопидогрел АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ Связывание с P2Y12 рецепторами на тромбоцитах ТРОМБОЦИТЫ ГЕПАТОЦИТ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ КИШЕЧНИКА Не активные метаболиты 85% Механизм образования активного метаболита клопидогрела
ПРОлекарствА и их активные метаболиты: роль изоферментов цитохрома р-450 и так далее…
ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ( исследование проводилось у 800 человек ) 6% Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004 CYP2C9 CYP2C19 20% 7% 15% 8% CYP2D6 CYP2 А6
В тех случаях, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего ЛС, встречается более чем в 10% случаев, необходимо перед назначением ЛС проводить генотипирование пациента
Фирмой РОШ разработан ДНК-чип, который позволяет определить сразу до 50 полиморфизмов генов CYP 2 D6 и CYP2C19. Он был создан для выбора антидепрессантов и нейролептиков.
Диагностический набор « ФармакоГЕН-АКГ » - позволяет в условиях ПЦР-лаборатории быстро и надежно выполнять ФГ тестирование для ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ДОЗИРОВАНИЯ ВАРФАРИНА ООО «Ген» Алкорбио-разработчик и производитель
Изофермент цитохрома Р-450 Сильные ингибиторы Умеренные ингибиторы Слабые ингибиторы CYP1A2 Флувоксамин Мекселитин, Пропафенон, Ципрофлоксацин Ацикловир, Верапамил, Норфлоксацин, Фамотидин, Циметидин CYP2C8 Гемфиброзил - Триметоприм CYP2C9 - Амиодарон, Флуконазол Сульфинпиразон CYP2C19 Омепразол - - CYP2D6 Пароксетин, Флуоксетин, Хинидин Дулоксетин, Тербинафин Амиодарон, Сертралин CYP3A Атазанавир, Индинавир, Итраконазол, Кетоконазол, Кларитромицин, Нелфинавир, Ритонавир, Саквинавир, Телитромицин Ампренавир, Верапамил Дилтиазем, Сок грейпфрута, Флуконазол, Фосампренавир, Эритромицин Циметидин Сильные, умеренные и слабые ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450
Принципы изучения активности цитохрома Р-450 Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС и повышение концентрации метаболита Повышение концентрации ЛС и снижение концентрации метаболита Недостаточная эффективность ЛС Неблагоприятные побочные реакции Кукес В.Г. 2001
ЭНТЕРОЦИТЫ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ «Выкачивание» ЛС в просвет кишечника- снижение биодоступности Активная секреция ЛС в первичную мочу «Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод Активная секреция ЛС в желчь ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р
ЭКСКРЕЦИЯ ЧЕРЕЗ ПОЧКИ ЧЕРЕЗ ЖКТ а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде), б ) неизмененное вещество и (чаще) его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки, в ) часть дозы, биотрансформировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов), г ) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки. а ) гидрофильные молекулы, б ) полярные молекулы
Под клиренсом ( Cl общ. ) понимают объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от определенного вещества за единицу времени. Этот показатель важен для расчета поддерживающей дозы ( D поддерж. ) трудно управляемых лекарств: D поддерж. = C SS Cl общ где C SS – равновесная концентрация
Период полуэлиминации – Т1/2 ( период полувыведения, период полужизни ) время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих; при повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, C SS достигается через 5-7 Т1/2
Первый шаг – Формулировка развернутого диагноза Второй шаг - Решение вопроса, нуждается ли данный больной в настоящее время в каком бы то ни было лечении, и если да, то должно ли оно быть медикаментозным? Третий шаг - Определение конкретной и максимально детализированной цели лекарственной терапии: Оценка состояния и потребности в ургентной терапии; Определение типа терапии: Профилактическая терапия Заместительная терапия Определение конкретных клинических эффектов лечения; Выделение конкретных патогенетических механизмов; Определение недопустимых у данного пациента побочных эффектов.
У одного и того же пациента цель терапии может существенно варьировать на разных этапах заболевания, во время обострения и ремиссии, а также, что чрезвычайно важно для практики, в зависимости от условий оказания помощи, возможностей обследования и контроля.
Четвертый шаг - Выбор группы препаратов и собственно лекарственного средства. Решающими факторами, определяющими рациональный выбор лекарственных средств, являются их кардинальные характеристики. Эффективность Безопасность Приемлемость для больного Взаимодействие лекарств Знакомство врача с препаратом и опыт работы с ним Стоимость препарата
Пятый шаг – Определение лекарственной формы, пути введения и режима дозирования. Шестой шаг – Информирование пациента. Седьмой шаг – Наблюдение за лечением: Выбор критериев эффективности препарата Выбор критериев безопасности лечения Фармакологическая проба или пробное лечение Оценка эффективности и безопасности проводимой (проведенной) терапии.
ФАРМАКОЭКОНОМИКА Это наука, целью которой является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги.
Тип анализа Цель и условия анализа. Анализ «затраты-эффективность» (cost-effectiveness) Используется для оценки альтернативных технологий, при условии, что два или более метода вмешательства дают различный (неравноценный) клинический эффект. При этом одномоментно оценивает только один показатель эффективности. Затраты и эффективность оцениваются в различных единицах измерения. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ МЕТОДОВ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА.
МЕТОДОЛОГИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА. Анализ «затраты-эффективность» CEA = DC + IC / Ef где : CEA - соотношение затраты - эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности); DC - прямые затраты; IC - непрямые затраты; Ef - эффективность лечения (в выбранных единицах). Анализ «минимизации затрат» CMA = ( DC 1 + IC 1) - ( DC 2 + IC 2), где CMA - показатель разницы затрат; DC1 и IC1 - соответственно, прямые и непрямые затраты при применении 1-го метода DC2 и IC2 - соответственно, прямые и непрямые затраты при применении 2-го метода.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА. а) Прямые медицинские затраты (включают в свой состав все издержки, понесенные системой здравоохранения): б) Прямые немедицинские затраты в) Косвенные (альтернативные) затраты (издержки упущенных возможностей): г) Нематериальные (неосязаемые) затраты:
