Лекция 4
МНС ( Major Histocompatibility Complex ) – главный комплекс гистосовместимости – система генов, кодирующих антигены, определяющих функционирование иммунной системы HLA ( Human Leucocyte Antigen ) – главный комплекс гистосовместимости человека H-2 – главный комплекс гистосовместимости мыши
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Жан Доссе Открыл первый антиген гистосовместимости человека (HLA) Джордж Снелл Открыл антигены гистосовместимости у мыши (комплекс Н-2) Барух Бенацерраф Открыл гены иммунного ответа ( Ir -гены )
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Распознавание «свой – чужой» – реакция отторжения трансплантата, РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) Регуляция взаимодействий клеток иммунной системы – рестрикция вовлечения в иммунный ответ лимфоцитов, через презентацию АГ Регуляция силы иммунного ответа на антиген – гены иммунного ответа ( Ir ) – от англ. immune response
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Гены комплекса MHC (в отличие от генов TCR и Ig ) не подвергаются рекомбинации. Механизм их приспособления к вариабельности (неограниченному множеству потенциальных АГ) заключается в их генетическом полиморфизме, полигенности и кодоминантном типе наследования Характеристики комплекса
существование большого количества различных специфичностей HLA-генов в пределах каждого локуса. Гены отличаются между собой по нуклеотидным последовательностям, входящим в вариабельный участок ДНК
наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции
Система HLA, включает гены 1 класса: А, В, С 2 класса: DR, DP, DG
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
ГЕНЫ MHC Номер хромосомы человек 6р 21.1-21.3
Гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC
MHC-I класс Гены групп HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют молекулы MHC класса I.
MHC-II класс Гены групп HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR кодируют молекулы MHC класса II.
MHC-III обозначает область между MHC-I и MHC-II, здесь картированы гены, кодирующие некоторые компоненты системы комплемента (C4a и C4b, С2, фактора В), цитокинов - (TNF-α и лимфотоксина ), 21-гидроксилазы (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов) и др.
Неклассические гены не принадлежат ни к одному из классов MHC. Описано 6 таких генов в области расположения генов MHC-I (Е, F, G, Н, J, X), и 6 - в области MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA)
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Экспрессия на мембране клетки Гены MHC кодоминантны, т.е. одновременно экспрессируются гены материнской и отцовской хромосом. Генов MHC-I по 3 (А, В, С) в каждой из гомологичных хромосом, генов MHC-II - также по 3 (DP, DQ, DR); следовательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет как минимум 12 различных основных аллелей каждого гена MHC классов I и II, вместе взятых.
кодоминантность
Известно около 2000 аллельных генов. Аллели HLA I класса – более 900 Аллели HLA II класса – более 600
Продукты генов МНС играют центральную роль в распознавании «свой-чужой» при иммунном реагировании
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Класс I Класс II ЛОКУСЫ А, В, С ЛОКУСЫ DP, DQ, DR Классификация генов и их продуктов
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Молекула I класса
Молекула I класса состоит из 2- х цепей. Тяжелой α-цепи и легкой β 2-микроглобулина
α - цепь, включает три фрагмента: внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический. Внеклеточный содержит 3 домена - α 1, α 2 и α 3. Связывание антигенного пептида происходит в щели, образованной α 1- и α 2-доменами.
Экзонная организация генов, кодирующих α-цепь молекул I класса 1 экзон, кодирующий сигнальный пептид, 4 экзона, кодирующие 3 внешних и трансмембранный домены, 2 экзона, кодирующие небольшой цитоплазматический доме н
Экспрессия и функции МНС 1 класса Экспрессия антигены представлены на всех клетках, тканях и органах, поэтому они являются главными трансплантационными антигенами. Функции Реакция отторжения трансплантата; Рестрикция активности цитотоксических реакций Т-киллеров.
MHC-I «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через ядерные поры с содержимым ядра. Здесь происходит фолдинг синтезированных белковых молекул. При возникновении ошибок (в том числе и при синтезе вирусных белков) белковые продукты расщепляются в мультипротеазных комплексах ( протеосомы ). Образующиеся пептиды связываются с молекулами MHC-I, которые представляют T-лимфоцитам внутриклеточно образующиеся пептидные АГ. Поэтому CD8+ T-лимфоциты, которые распознают комплексы АГ с MHC-I, участвуют в первую очередь в защите от вирусных, а также внутриклеточных бактериальных инфекций Презентация АГ
Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости.
I этап - разрушение вирусных белков, находящихся в цитозоле, с помощью протеазного комплекса - протеосомы.
II этап - транспорт образовавшихся пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума с помощью ТАР-1 и ТАР-2, образующих гетеродимер на эндоплазматической мембране.
III этап - встреча транспортируемых пептидов с молекулами I класса МНС. Взаимодействие пептида с молекулой I класса приводит к отсоединению калнексина. Образовавшийся комплекс пептид: молекула I класса готов к дальнейшему транспорту к плазматической мембране.
IV этап - комплекс через аппарат Гольджи транспортируется к клеточной поверхности, вирусный пептид в комплексе с молекулой I класса МНС становится доступным ( иммуногенным ) для его распознавания TCR
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Молекула II класса
Молекула II класса гетеродимер из двух нековалентно связанных цепей α и β, каждая из которых включает два домена: α 1, α 2 и β 1, β 2 (соответственно). Антигенсвязывающую областьобразуют α 1- и β 1-домены.
Экзонная организация генов, кодирующих α и β -цепи молекул II класса 1 экзон кодирует лидерную последовательность. 2 и 3 экзоны - первые (α-1 или β-1) и вторые (α-2 или β-2) внешние домены соответственно. 4 экзон кодирует трансмембранный участок и часть цитоплазматического фрагмента. 5 и 6 экзон - цитоплазматический «хвост»
Экспрессия и функции МНС II класса Экспрессия антигены представлены на макрофагах, В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах. Функции Реакция трансплантат против хозяина Рестрикция взаимодействий: Т- h 1 Т- h2
MHC-II. Зона «обслуживания» связана с внеклеточной средой и с клеточными органоидами (аппарат Гольджи, ЭПС, лизосомы, эндосомы и фагосомы ). Пептиды, образующиеся в данной зоне, имеют внеклеточное происхождение - это продукты протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или фагоцитоза. Молекулы MHC-II с помощью кальнексина экспонируются внутрь везикул ( эндосом или фаголизосом ) и только здесь, связавшись с пептидным АГ, принимают необходимую конформацию для дальнейшей экспрессии на мембране клетки. Таким образом, молекулы MHC-II осуществляют представление АГ при развитии иммунных реакций на внеклеточные инфекции. Главную роль в этих реакциях играют CD4+ T-лимфоциты, распознающие АГ в комплексе с MHC-II. Презентация АГ
Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами I I класса главного комплекса гистосовместимости.
I этап - поглощение бактерий или их токсинов фагоцитирующей, способной к презентации антигена клеткой и разрушение захваченного материала до отдельных пептидов в фаголизосомах.
II этап - во внутреннем пространстве ЭПР происходит сборка молекул II класса, которые до встречи с пептидом комплексированы со с инвариантной цепью ( Ii ). Этот белок защищает молекулу II класса от случайной встречи с бактериальными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме. Комплекс молекулы II класса с Ii покидает эндоплазматический ретикулум в составе вакуоли.
III этап - вакуоль, содержащая комплекс молекулы II класса с Ii, сливается с фаголизосомой. Протеазы разрушают Ii белок и снимают запрет на взаимодействие МНС II с бактериальными пептидами. К омплекс пептид + МНС II в составе секреторной вакуоли перемещается к мембране. Результат – экспрессия АГ пептида в комплексе с МНС II класса на клеточной поверхности. Это обеспечивает доступность АГ пептида для TCR Т-клеток..
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Характеристика Класс I Класс II Генетические локусы хромосом А, В, С DP, DQ, DR Презентация пептидов для Т-лимфоцитов Для Т-киллеров (CD8+) Для Т-хелперов ( CD4+) Связывание с поверхностными молекулами Т- лимфоцитов С молекулой CD8 С молекулой CD4 Распределение в тканях Все ядросодержащие клетки В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, активированные Т-лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки
Строение молекул HLA класса II принципиально сходно со строением молекул I класса, несмотря на различие в составе образующих их субъединиц. ТМ - трансмембранный домен, ЦИТ - цитоплазматический домен, ВК - внеклеточный домен
Экспрессия на клеточной мембране
