Кузнецова Л.В. ФГБУ «НМИЦ имени В.А.Алмазова» 2020
Это комплекс сложных циклически повторяющихся процессов в репродуктивной системе и в организме женщины в целом, направленных на воспроизводство.
Длительность - определяется с первого дня наступившей менструации до первого дня следующей Продолжительность менструального цикла (21-35 дней) Продолжительность менструального кровотечения (3-7 дней) Количество теряемой крови 50-150 мл
Органы и ткани - мишени (половые органы, молочные железы, кожа, волосяные фолликулы, жировая и костная ткань, эндотелий ) Яичники Передняя доля гипофиза Гипофизотропная зона гипоталамуса Экстрагипоталамические структуры мозга (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело)
Гипоталамус Гипофиз Матка Яичник Яичник Гн-РГ ФСГ ЛГ прогестерон эстрадиол эстрадиол прогестерон эстрадиол прогестерон
ткани-мишени (точки приложения действия гормонов) половые органы, молочные железы, кора головного мозга, волосяные фолликулы,кожа, кости, жировая ткань,эндотелий межклеточные регуляторы - простагландины циклическая аденозинмонофосфорная к ислота (внутриклеточный медиатор, регулирующий метаболизм в клетках тканей-мишеней рецепторы цитоплазмы - цитозол ь рецепторы (специфичность к эстрадиолу, прогестерону и тестостерону -Содержание рецепторов эстрадиола в гипофизе определяет чувствительность клеток аденогипофиза к эстрогенам, т.е. способность отвечать торможением или стимуляцией выделения фоллитропина (ФСГ) и лютропина (ЛГ) -Содержание стероидных рецепторов в эндометрии колеблется в зависимости от фазы менструального цикла, т.е. от уровня эстрадиола и прогестерона в крови В ткани молочной железы содержатся рецепторы к эстрадиолу, прогестерону и пролактину, которые регулируют ее способность к секреции молока
В первые дни менструального цикла – диаметр фолликула 2 мм В момент овуляции диаметр фолликула 20-25 мм Объем фолликулярной жидкости увеличивается в 100 раз Увеличивается количество клеток гранулезы, выстилающих внутреннюю мембрану
Резкое увеличение содержания эстрогенов в фоликулярной жидкости Стимуляция выброса ЛГ ОВУЛЯЦИЯ – Разрыв базальной мембраны доминантного фолликула и кровотечение из разрушенных капилляров, окружающих тек а клетки Возобновление процесса мейоза в ооците Истончение и разрыв стенки преовуляторного фолликула Коллагеназа Окситоцин Протеолитические ферменты, образующиеся в гранулезных клетках Релаксин Простагландины
Врастание в полость фолликула формирующихся капил л яров Лютеинизация гранулезных клеток Увеличение в гранулезных клетках цитоплазмы и образование липидных включений Желтое тело Образование адекватного числа гранулезных клеток в преовуляторном фолликуле с высоким содержанием ЛГ Эстрадиол Андрогены Релаксин Прогестерон
Передняя доля гипофиза ЛГ ФСГ Пролактин Рост молочных желез Регуляция лактации Стимуляция роста фолликула Пролиферация гранулезных клеток Индукция образования рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы Увеличение содержания ароматаз в зреющем фолликуле Стимуляция образования андрогенов в текаклетках Способствование овуляции Стимуляция синтеза прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула
Гипофизотропная зона гипоталамуса Скопление нейронов Аркуатные ядра Вентромедиальные Дорсомедиальные Продукция гипофизотропных гормонов рилизинг-гормоны Стимуляция выделения ЛГ и ФСГ передней долей гипофиза
Область аркуатных ядер – аркуатный осциллятор Пульсирующая секреция гонадолиберина (один раз в 90 минут) Запуск гипота ла мо-гипофизарно-яичниковой системы Импульсы из экстрагипоталамических структур Цирхоральный ритм (показатель зрелости нейросекреторных структур гипоталамуса)
Импульсы из внешней среды и интерорецепторов Экстрагипоталамические церебральные структуры Передача нервных импульсов нейротрансмиттерами Нейросекреторные ядра гипоталамуса Синаптические нейро трансмиттеры: биогенные амины – катехоламины, адреналин, норадреналин, индолы, серотонин, опиоидные нейролептики
Эстрогены Эстрадиол Эстрон Эстриол Женщины Мужчины Определяет аномальные сексуальные характеристики Мониторинг эффективности кросс-терапии Меняется в течение менструального цикла После менопаузы падает до низкого, но постоянного значения Помогает определить функциональность репродуктивных органов Оценка качества менструального цикла Определение менопаузы Оценка аномального сексуального развития Мониторинг медикаментозной терапии бесплодия и ЭКО Редко используется для женщин после менопаузы Образуются в основном в яичниках или плаценте во время беременности Небольшое количество в надпочечниках Небольшое количество образуется в надпочечниках и яичках Часть тройного теста для синдрома Дауна (E 2, b -hCG, AFP)
Тип эстрогена А к тивность, % Э страдиол 100 Эстрон 11 Эстриол 10 Эстрона сульфат 2
Наиболее активный из эстрогенов Синтезируется клетками гранулезы из андрогенов, под влиянием ФСГ, стимулирующим фермент ароматазу ( CYP 19 )
Главное звено в цепи отрицательной обратной связи, подавляющий секрецию ФСГ, что обеспечивает выбор доминантного фолликула Триггер пика ЛГ в середине цикла, инициирующий механизм положительной обратной связи и овуляцию Действует как гормон роста в развитии эндометрия Пролиферация клеток слизистой оболочки влагалища Обеспечивает рост и развитие матки в течение беременности Секреция слизи в цервикальном канале Рост протоков молочных желез Стимуляция роста и развития костно-мышечной системы Уменьшение секреции сальных желез Задержка воды и натрия Распределение жировой ткани по женскому типу
Действие эстрогенов на матку во время менструального цикла
Показания к назначению эстрадиола : Н арушения менструального цикла и фертильности Нарушение полового созревания; Дис функциональные маточные кровотечения; Бесплодие, невынашивание беременности Признаки феминизации у мужчин Мониторинг развития фолликулов для ЭКО В связи с разнообразием клинической патологии значения имеют широкий диапазон от <15 pg/mL - до >1000 pg/mL. *Taken from: Tietz Textbook Clinical Chemistry, 3 rd edition, pp. 1601 - 1641
Пол Эстрадиол пмоль/л пг/мл Женщины После пубертатного периода и до менопаузы Фолликулярная фаза 110-330 12,4-233 (60-160) Овуляторный пик 447-1174 130-300 Лютеиновая фаза 257-734 70-200 Менопауза 36,7-110 10-30 Определение уровня эстрадиола вне беременности: Материал для исследования: сыворотка крови. Метод определения: иммуноанализ. У женщин анализ производится на 3-5 день менструального цикла. Подготовка к исследованию: накануне исследования исключить физические нагрузки (спортивные тренировки) и курение.
Срок гестации Эстрадиол, пг/мл 1 триместр 154 - 3242 2 триместр 1561 - 21280 3 триместр 8525 - 30000
Срок гестации, нед. Эстрадиол, нмоль/л 1-4 0,8 - 2,5 5-8 5,2 - 7,2 9-12 7,7- 10,0 13-16 15,8 - 21,0 17-20 25,7- 32,4 21-24 37,1- 46,4 25-28 42,1- 49,9 29-32 44,9 - 55,8 33-34 56,2 - 78,2 35-36 51,5 - 72,1 37-38 48,2 - 78,0 39-40 61,9 - 87,3
Прогестерон Подавление пролиферации эндометрия, вызванной эстрогенами Преобразование эндометрия фазу секреции При наступлении беременности Действие на гипоталамус Снижение чувствительности терморегулирующего центра Незначительное повышение температуры тела Определение динамики базальной температуры Препятствие сократительной активности матки во время беременности Развитие альвеол в молочных железах
Пол Прогестерон нмоль/л Женщины После пубертатного периода и до менопаузы Фолликулярная фаза 0,181-2,84 Овуляторный пик 0,385-38,1 Лютеиновая фаза 5,82-75,9 Менопауза < 0,40 Определение уровня прогестерона вне беременности: Материал для исследования: сыворотка крови. Метод определения: иммуноанализ. У женщин анализ производится на 21-23 день менструального цикла. Подготовка к исследованию: накануне исследования исключить физические нагрузки (спортивные тренировки) и курение.
Срок гестации Прогестерон, нмоль/л 1 триместр 35 - 141 2 триместр 80,8 - 264 3 триместр 187 - 681
Вырабатывается в преантральных и малых антральных фолликулах (менее 4мм) В фолликулах большого размера продукция гормона резко снижается и почти не определяется при достижении фолликулом размером 8 мм и более АМГ не зависит от уровня ФСГ и не меняется в течение менструального цикла Уровень АМГ не обладает высокой специфичностью определения овариального резерва ( Maki Paline, US, 2014)
Клиническое применение сывороточного антимюллерового гормона как маркера овариального резерва Общеизвестные выводы: АМГ снижается с возрастом, повышается при стимуляции овуляции, повышается при СПКЯ и снижается при хирургическом лечении яичников и токсическом воздействии на них. По изменению снижения AMГ точно нельзя спрогнозировать менопаузу. Способность прогнозировать по АМГ наступление беременности при лечении бесплодия и при естественном зачатии плохая, в то время как применение сывороточного АМГ перед протоколом стимуляции информативно для избежания плохих результатов и гиперстимуляции. Также улучшения в измерении очень низких концентраций AMГ в сыворотке могут выявить женщин с плохой функцией яичников. Независимо от возраста стандартизация значений AMГ может быть информативна для сравнения овариального резерва у женщин разных возрастов.
Беременные женщины с СПКЯ имеют более высокий циркулирующий АМГ и уровни стероидных гормонов Циркулирующие уровни АМГ у женщин с СПКЯ были в два раза выше, чем в популяции. AMГ обладает внегонадными функциями: было показано, что AMHR2 регулирует активность нейронов GnRH и пульсирующие выбросы ЛГ, способствующие повышению уровня ЛГ. Имеются данные, указывающие на возможную роль AMГ в патогенезе СПКЯ - высокие уровни AMГ при беременности в вызывали гиперандрогенный СПКЯ-подобный фенотип у мышей. 2018 г.
Низкий – 0,01-0,9 нг/мл Норма – 1,0-2,5 нг/мл Высокий - >2,5 нг/мл Для лиц женского пола: Значения АМГ < 1 нг/мл свидетельствуют о снижении овариального резерва (POSEIDON stratification (2016 г.) < 1,2 нг/мл ; Bologna criteria (2015 г.) < 0,5 - 1,1 нг/мл ).
Полипептид состоящий из 198 аминокислот Синтезируется лактотрофами аденогипофиза, при беременности также децидуальной оболочкой В плазме крови матери при беременности прогрессивно нарастает в 7-20 раз, достигая 150 мг/мл, и резко снижается во время родов Индуцирует и поддерживает лактацию Участвует в регуляции водно-солевого обмена Физиологическая повышение пролактина наблюдается через 20-90 мин после засыпания
Определение пролактина в крови может проводиться не зависимо фазы менструального цикла Забор крови проводится утром, натощак между 9-12 часами, но не ранее чем через 2-3 часа после пробуждения
Галакторея – не связанное с беременностью выделение из молочных желез водянистого или молочного секрета, не содержащего крови или гноя Нерегулярный менструальный цикл Первичная или вторичная аменорея, за счет ингибирования выработки ФСГ и ЛГ Гипоэстрогения – сухость влагалища, диспареуния, снижение либидо В 5% случаев выявляются дефекты полей зрения
Уровень пролактина в сыворотке, МЕ/л Патологическое состояние < 3000 Большая несекретирующая опухоль > 8000 Пролактин-секретирующая макроаденома 1500-4000 Пролактин-секретирующая микроаденома < 2500 СПКЯ, гипотиреоз, лекарственные препараты: антагонисты дофамина – фенотиазины, домперидон и метоклопрамид Норма 102 – 496 МЕ/л
Андростендион 50% 20% 30% Тестостерон 25% 50% 25% Дегидроэпиандростерон 30% 30% 70% Яичники Надпочечники 17-ОНР ДЭА-С 95% Гипофиз АКТГ ЛГ
Снижение уровня тестостерона Снижение спермальной продукции (hypogonadism) Женский фенотип в пубертатном периоде Низкая сексуальная динамика Бесплодие Повышение уровня тестостерона - Присутствие мужских признаков ( virilization) Бесплодие
Норма в сыворотке крови 1,5-2,5 нмоль/л Синтезируется как в яичниках, так и надпочечниках При его повышении проводится проба с 1 мг дексаметазона: отсутствие подавления свидетельствует о синдроме Кушинга Отсутствие подавления, при высоком ДЭА-С может свидетельствовать о врожденной гиперплазии коры надпочечников или андрогенпродуцирующей опухоли коры надпочечников Отсутствие подавления при нормальном уровне ДЭА-С и соотношение ЛГ/ФСГ >2,5 характерно для СПКЯ
Норма в сыворотке крови ДЭА – 3,5 - 28 нмоль/л; ДЭА-С – 0,9-11,7 нмоль/л Являются первично надпочечниковыми андрогенами, следовательно уровень этих гормонов являются маркерами надпочечниковой гиперандрогенемии При их повышении проводится семидневный тест с дексаметазоном ( 2мг в сутки) Подавление свидетельствует о наличии врожденной гиперплазии коры надпочечников, отсутствие подавления говорит в пользу андроген продуцирующей опухоли надпочечников
Диагностика патологии надпочечников (у мужчин и женщин) Опухоли коры надпочечников Адреногенитальный синдром Эктопические АКТГ-продуцирующие опухоли Нарушение полового созревания У женщин Аменорея, бесплодие, алопеция, гирсутизм, поликистоз яичников, Привычное невынашивание, беременности В зависимости от показаний, ДГЭА S назначается со следующими гормонами: Тестостерон, ФСГ, ЛГ, эстрадиол Повышенные уровни ДГЭА S - показание к дальнейшим исследованиями с целью выявления причин гормонального дисбаланса Adapted from: www.labtestsonline.org
Это гликопротеин, синтезирующийся в печени, молекула которого имеет связывающий участок для стероидных гормонов. ГСПГ связывает тестостерон и 5-д е гидротестостерон с высоким сродством и эстрадиол несколько слабее Норма в сыворотке крови 18-114 нмоль/л Является важным фактором оценки уровня циркулирующих андрогенов Связывает 80% тестостерона Его продукция снижается при гиперандрогенемии, гиперинсулинемии, гипоэстрогенемии и гипотиреозе Повышение его продукции происходит под воздействием эстрогенов, тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов
У обоих полов: 1. Клинические признаки увеличения или снижения уровня андрогенов при нормальном уровне тестостерона; 2. Облысение; 3. Угревая сыпь; 4. Жирная себорея; У женщин: 1. Гирсутизм; 2. Ановуляция; 3. Аменорея; 4. Синдром поликистозных яичников; 5. Прогнозирование развития гестоза (ГСПГ снижен). У мужчин: 1. Хронический простатит; 2.Нарушение потенции; 3. Снижение либидо. В зависимости от показаний, SHBG обычно назначается вместе с тестостероном, пролактином, ЛГ, эстрадиолом Adapted from: www.labtestsonline.org
Эстрадиол Прогестерон Андрогены Андрогены Референтные значения Тестостерон общий 1,5-2,5 нмоль/л Андростендион 0,3-3,3 нг/мл Дегидроэпиандростерон 3,5-28 нмоль/л 17-Гидроксипрогестрон > 6 нмоль/л Эстрадиол Рефферентные значения (пмоль/л) Рефферентные значения (пг/мл) Фолликулярная фаза 73-1285 12,4-233 Овуляторный пик 551-2753 130-300 Лютеиновая фаза 110-1652 70-200 Прогестерон Референтные значения (нмоль/л) Фолликулярная фаза 0,181-2,84 Лютеиновая фаза 5,82-75,9
Гонадотропины Пролактин 102-496 МЕ/л Гонадотропины Базальный 3-5 д.ц. (внеовуляторный) уровень Периовуляторный пик ЛГ 2,4-12,6 МЕ/л 14-96 МЕ/л ФСГ 3,5 – 12,5 МЕ/л 4,7-21,5 МЕ/л
Оценка функции гипоталамо-гипофизарно –яичниковой системы включает в себя оценку уровня гормонов - регуляторов в динамике менструального цикла и при проведении функциональных проб Функциональные тесты в классическом понимании, эхографические методы исследования, МРТ, КТ, рентгенологические методы исследования являются вспомогательными. Диагностическая лапароскопия и гистероскопия должны быть использованы для исключения гинекологических органических заболеваний и подтверждения данных функциональных тестов.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
Спасибо за внимание
