Лекция № 20 на тему: " ФАРМАКОЛОГИЯ системы К Р О В И " Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007 Ф - логия ГЕМОПОЭЗА (процессов кроветворения) Ф - логия ГЕМОСТАЗА (свёртывания крови и фибринолиза) крове- и плазмозаменители, средства для парентерального питания
Главной функцией крови является, безусловно, транспорт различных веществ в организме, поддержание динамического постоянства внутренней среды - гомеостаза. Кровь осуществляет не менее важные – питательную, защитную (иммунную) функции, а также поддерживает газовый гомеостаз, удаляет уз клеток и тканей продукты метаболизма …. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007 Примерно 1,5 л костного мозга взрослого человека каждые сутки должны обеспечить теряемые в процессе естественного старения и разрушения более 10 млрд различных форм лейкоцитов, 500 млрд тромбоцитов ; а каждые 1-3 мес полностью сменить эритроциты (2,1*10 11 эритроцитов)
Следовательно, « фармакология системы крови « это --- Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007 «Организм должен постоянно воспроизводить для крови её форменные элементы), Кровь необходимо удерживать в организме при повреждении сосудистой системы (повреждении стенки), Кровь, как основную внутреннюю среду жизни, необходимо восполнять (замещать) при кровопотере или снижении её питательной функции» Неизвестный врач-фармаколог Ф - логия ГЕМОПОЭЗА (процессов кроветворения) Ф - логия ГЕМОСТАЗА (свёртывания крови и фибринолиза) крове- и плазмозаменители, средства для парентерального питания Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Фармакология ГЕМОПОЭЗА (процесса кроветворения) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Более 200 млрд новых клеток крови ежедневно образуется в организме человека для поддержания постоянства состава крови. В сложной системе регуляции процесса кроветворения важнейшее значение принадлежит ростовым кроветворным факторам. Это - эритропоэтин (образуется в почках в ответ на гипоксию, в т.ч. и при кровопотере), - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ростовый фактор миелопоэза) и - тромбопоэтин. С помощью методов генной инженерии целый ряд этих гормоноподобных гликопротеидов синтезирован, изучен и используется в медицинской практике. Для гемопоэза, как известно, необходимы также микроэлементы (железо и медь) и ряд витаминов (фолиевая кислота, витамины В 12, В 6, В 2 и С), дефицит которых обычно приводит к анемиям. Гемопоэз или кроветворение - процесс образования и созревания форменных элементов крови Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Гемопоэз или кроветворени е Компоненты пищи Гормоноподобные ростовые факторы Гемопоэз или кроветворение - процесс образования и созревания форменных элементов крови Fe B c B 12 Эритро- поэтины Колоние- стимулирующие факторы Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Действующие на эритропоэз Действующие на лейкопоэз Стимуляторы эритропоэза или антианемические средства Ингибиторы эритропоэза Стимуляторы лейкопоэза Ингибиторы Лейкопоэза или антигемо- бластозные (противоопухолевые) средства Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007 В крови взрослого человека постоянно циркулирует 25*10 25 эритроцитов, их общая площадь 3 000 – 3 800 м2, что 1 500 – 2 000 раз больше поверхности тела. Ежедневно в кровяное русло поступает 2,1 *10 11 эритроцитов и столько же разрушается системой макрофагов. В одном эритроците содержится ~ 280 млн молекул Hb, более 140 ферментов ….
к л а с с и ф и к а ц и я Препараты железа (при нормобластной железодефицитной анемии) Препараты фолиевой кислоты и витамина В 12 (при пернициозной или мегалобластной или цианокобаламин-фолиево-дефицитной анемии) Синтетические рекомбинантные человеческие эритропоэтины (при анемиях различного происхождения) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
препараты железа (при нормобластной железодефицитной анемии): - железа ( закисного ) лактат, - железа сульфат, - гемостимулин (железа лактат + меди сульфат), - фероплекс (железа сульфат + кислота аскорбиновая), - тардиферон, - феррум-лек, - ферковен (железа сахарат + кобальта глюконат + раствор углеводов), - алоэ сироп с железом ; Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ФЕРРОЦИРОН ФЕРРОКАЛЬ ГЕМОСТИМУЛИН ФЕРРОПЛЕКС СИРОП АЛОЭ С ЖЕЛЕЗОМ ФЕРКОВЕН ФЕРБИТОЛ ФЕРРУМ-ЛЕК ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ УСВОЕНИЮ прапаратов ЖЕЛЕЗА: - Органические кислоты ( лимонная, янтарная, яблочная, аскорбиновая) - Фруктоза, рибоза, метионин - Микроэлементы (медь, кобальт, марганец, цинк, магний) - Алкоголь - Целостность и функциональная сохранность слизистой тонкого кишечника, через которую происходит всасывание 95% железа ФАКТОРЫ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ УСВОЕНИЮ препаратов ЖЕЛЕЗА: - Антациды - Антибиотики (левомицетины, тетрациклины) - Оксалаты, фосфаты - Панкреатин - Нарушение целостности слизистой Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Препараты витаминов В с (фолиевая кислота) и В 12 (при пернициозной или мегалобластной или цианокобаламин-фолиево-дефицитной анемии): - фолиевая кислота, - цианокобаламин; Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Синтетические рекомбинантные человеческие эритропоэтины : (препараты получены методом рекомбинантной ДНК-технологии из Escherichia coli ) - эпоэтин альфа ( эпрекс, эпокрин ), - эпоэтин бета ( рекормон, эритростим ), Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
ФАРМАКОДИНАМИКА СТИМУЛЯТОРОВ ЭРИТРОПОЭЗА (Эритропоэтины - эпоэтин α (эпрекс), эпоэтин β (рекормон), эпоэтин ω (эломакс) - повышение уровня гемоглобина; - увеличение показателя гематокрита; - увеличение количества эритро- и ретикуяоцитов крови; - активация включения железа в синтезирующийся гемоглобин; - улучшение кровоснабжения и оксигенации тканей у больных коронарной и сердечной недостаточностью. МЕХАНИЗМ антианемического ДЕЙСТВИЯ стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток эритроидного ростка вследствие действия на специфические рецепторы эритропоэтина, содержащиеся на предшественниках эритроцитов в костном мозге. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТИМУЛЯТОРОВ ЭРИТРОПОЭЗА (Эритропоэтины - эпоэтин α (эпрекс), эпоэтин β (рекормон), эпоэтин ω (эломакс), - анемии, обусловленные ХПН; - анемии вследствие кровопотерей и последующей перфузии крови; - гемодиалнзные анемии; - увеличение количества донорской крови; - анемии, обусловленные миеломной болезнью и злокачественными опухолями; - рак матки, желудка; - недоношенность (34 недели, масса 1-2 кг); - ВИЧ-инфекция; - анемии в результате приема цитостатиков; - анемии, обусловленные нерациональной глюкокортикоидной терапией Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ, которые могут наблюдаться при назначении СТИМУЛЯТОРОВ ЭРИТРОПОЭЗА (Эритропоэтины - эпоэтин α (эпрекс), эпоэтин β (рекормон), эпоэтин ω (эломакс), - гриппоподобный синдром; головная боль; артралгия; дозо-зависимая артериальная гипертензия с явлениями энцефалопатии и генерализованными тонико-клоническими судорогами; тромбоцитоз; повышение риска тромботических осложнений (особенно у пациентов с аневризмой, стенозом и т.д.); иммунные реакции (индукция образования антител с развитием парциальной красноклеточной аплазии…; аллергические реакции в виде кожной сыпи, крапивницы, зуда, ангионевротического отёка, экземы. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
ИНГИБИТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ( раствор натрия фосфата, меченного радиоактивным фосфором-32 ) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: угнетает красный кровяной росток костного мозга, вызывая нарушения деления и образования эритроцитов в результате Р-излучения. ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ: - эритремия Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ > Метаболические препараты: - натрия нуклеинат, - пентоксил, - метилурацнл > Синтетические аналоги колониестимулирующих факторов: - филграстим (нейпоген), - молграмостин (лейкомакс), - ленограстим (граноцит) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Препарат Стимуляция созревания, дифференцировки и пролиферации клеток-прекурзоров Побочные эффекты Объекты для получения препаратов методом рекомбинантной ДНК-технологии Филграстим (G-CSF) Нейтрофилов «Костные» боли, кожная сыпь Клетки дрожжевого гриба Молграмостим (GM-CSF) Нейтрофилов, эози-нофилов, базофилов, эритроцитов, макрофагов Пирогенная реакция, «костные» боли, диспепсия, гипотензия, кожная сыпь Escherichia coli Сарграмостим (GM-CSF) Тоже Тоже Клетки яичника китайского хомяка Сравнительная характеристика генно-инженерных рекомбинантных человеческих препаратов колониестимулирующих факторов ( ростовых факторов, регулирующих лейкопоэз ) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ ФАРМАКОДИНАМИКА: Регуляция продукции нейтрофилов и их поступления в кровь (филграстим, ленограстим) ; Усиление нейтрофильного фагоцитоза (ленограстим); Регуляция продукци гранулоцитов и моноцитов/макрофагов (молграмостин); МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ : стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников нейтрофильного ряда (филграстим, ленограстим ) и клеток-предшественников, образующих нейтрофилы, моноциты/макрофаги (молграмостин) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ: нейтропения, обусловленная цитостатиками; нейтропения, обусловленная приемом иммунодепрессантов, НПВС; нейтропения, у инфекционных больных (особенно с хроническим течением); ВИЧ-инфекция; состояние после пересадки костного мозга Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ (противоопухолевые препараты или цитостатики ) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Противоопухолевые средства (противобластомные, цитотоксические средства, цитостатики ) – лекарственные препараты различного происхождения и структуры, которые применяются для лечения новообразований, злокачественных опухолей и гемобластозов. К л а с с и ф и к а ц и я цитостатиков Алкилирующие соединения Антибиотики с п\опухолевой активностью Гормональные препараты и антагонисты гормонов Цитокины Антиметаболиты Растительного происхождения Ферментные препараты Монокловые антитела Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ ( цитостатик и) Алкилирующие соединения : хлорэтиламины - ифосфамид (холоксан), мелфалан (алкеран), циклофосфамид (циклофосфан); этиленамины - бензотэф, тиофосфамид (тиоТЭФ); эфиры дисульфоновых кислот - миелосан, миелобромол; производные нитрозомочевины - ломустин (сииНУ), фотемустин (мюстофоран); металлоорганические соединения - карбоплатин, цисплатин. Антиметаболиты - метотрексат, фторафур, меркаптопурин, цитабарин (цитозар), гемцитабин (гемзар). Алкалоиды : барвинка (винкалкалоиды) - винбластин (розевин), винкристин (онковин); подофилла щитовидного (подофиллотоксины) - этопозид, тенипозид (вумон); безвременника великолепного (таксаны) - колхамин, пакситаксел {таксол); Гормональные и антигормональные препараты - мегестрол, фосфэстрол (хонван), тамоксифен, нандролон, флутамид (флуцином), гозерелин (золадекс), хлодитан (митотан). Противоопухолевые антибиотики : актиномицины - митомицин (митолем), стрептозоцин (занозар); антрациклины - доксорубицин (доксолем), митоксантрон {трексан). Ингибиторы топоизомеразы - топотекан, иринотекан. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Подгруппа 1.Хлорэтиламины 2.Этиленимины 3.Производные нитрозомочевины 4.Производные метансульфоновой кислоты 5.Соединения Платины 6.Производные триазинов и гидразинов Препарат Циклофосфан ( циклофосфамид ) Тиофосфамид Кармустин ( бигну ) Ломустин Миелосан Цисплатин ( платидиам, платинол ) Карбоплатин ( бластокарб ) Дакарбазин Прокарбазин ( натулан ) Основное применение Лейкемии(ОЛЛ,ОМЛ,ХЛЛ, лимфомы,болезнь Ходжкина, рак молочной железы, яичников, бронхов) Рак мочевого пузыря опухоли мозга, лимфомы, множественная миелома Лимфомы, опухоли мозга Лейкемия (ХМЛ) Рак яичника,мочевого пузыря, яичников,опухоли в области головы и шеи Рак яичка Меланома,болезнь Ходжкина Механизм цитотоксического действия Образуемый в результа- те превращений электроно- свободный этиленимоний взаимодействует с нуклео- Фильными(электронодонор- ными)структурами ДНК(с гуанином,фосфатными, аминосульфнидр. и др)= алкилирование субстрата молекула ДНК поперечно связывается и деление клеток подавляется Прочно связывается с ДНК быстропролиферирующих клеток,образуя поперечные связи(сшивки) Примечание: ОЛЛ – острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ – острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ – хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ – хроническая миелогенная лейкемия Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
№ Группа Антагонисты фолиевой кислоты 2. Антагонисты пурина Антагонисты пиримидина Препарат Метотрексат ( метобион,зексат ) Меркаптопурин ( пури-нетол ) Фторурацил ( флуороуроцил ) Цитарабин ( цитозар ) Основное применение Лейкемии (ОЛЛ, ОМЛ), лимфомы,опухоли в области головы и шеи, рак молочной железы,бронхов Лейкемии (ОЛЛ,ОМЛ,ХМЛ) Рак толстой кишки,молочной Железы,желудка,опухоли В области головы и шеи Лейкемии (ОМЛ) Механизм цитотоксического действия (на примере метотрексата) Угнетение активности фермента дигидрофолат- редуктазы нарушение активации фолиевой кислоты,а также тимидилсинтетазы образования ДНК Примечание: ОЛЛ – острая лимфобластическая лейкемия; ОМЛ – острая миелогенная лейкемия; ХЛЛ – хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ – хроническая миелогенная лейкемия Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
А) алкалоиды безвременника великолетнего( Colchicum speciosum ) и безвременника осеннего ( Colchicum autumuale ) колхицин ( димеколцин ) злокачественные заболевания кожи Б) алколоиды барвинника розового ( Vinca rosea ) – виналкалоиды : Винбластин( розевин ) лимфогранулематоз(генерализ.форма), хорионэпителиома Винкрестин острый лейкоз,неходжкиновская лимфома др.гемобластозы Виндезин ( элдизин,энисон ) рак легкого(немелкоклеточный), меланома, острый лейкоз Винорельбин ( навельбин ) рак легкого, рак молочной железы В) из корней подофилла щитовидного( Podophyllum peltatum ) = подофиллотоксины : Подофиллин и его синтетические аналоги: Тенипозид ( вумон ) рак легкого(мелкоклеточный), опухоль Юнга Этопозид ( венезид ) гемобластозы Г) алколоиды тиссового дерева ( Taxus brevifolia seu baccota ) = таксоиды (таксаны): Паклитаксел ( таксол,праксел ) распростроненный колоректальный рак Доцетаксел ( таксотер ) рак яичников, рак легкого Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Механизм цитотоксического действия Денатурация белка микротрубочек = тубулина (виналколоиды, колхицин, подофиллотоксин) деполимеризации белка тубулина, его полимеризации избыточное образование дефектных микротрубочек (таксоиды) топоизомеразу I, т.е. синтез ДНК и ее репарация при повреждении (подофиллотоксины, камптотецины) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ Алкилирующие соединения образуют ковалентные, алкильные связи с нуклеофильными центрами белков и нуклеиновых кислот, в результате чего развивается перекрестное связывание двух нитей ДНК и РНК, нарушение процессов репликации. Антиметаболиты, являясь структурными аналогами естественных метаболитов организма (фолиевой кислоты, пурина, пиримидина), вступают в конкурентный антагонизм с ними, блокируя синтез нуклеиновых кислот. Алкалоиды блокируют различные стадии митоза. Противоопухолевые антибиотики угнетают ДНК-зависимый синтез РНК. Ферментные препараты разлагают аспараты, лишая лейкозные клетки необходимой аминокислоты. Гормональные препараты подавляют выработку гипофизарных гонадотропинов, что приводит к угнетению синтеза эстрогенов и андрогенов. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Чувствительность солидных злокачественных опухолей и гемобластозов к современным методам лечения 1 Возможно излечение с помощью химиотерапии Химиотерапия дает высокую частоту регрессии и продление жизни; излечение наступает менее чем у 10% больных Достигается регрессия опухоли у 20 – 50% больных, редко – продление жизни Малочувствительны к химиотерапии Хорионэпителиома матки Опухоль Беркита Острыйлимфобластный лейкоз у детей Злокачественные опухоли яичника Лимфогранулематоз Острые лейкозы Миеломная болезнь Эритремия Саркома Юинга Рак предстательной железы Рак яичников Рак легкого (мелкоклеточный) Рак тела матки Опухоль Вильямса Лимфосаркомы Ретинобластома Рак желудка и толстой кишки Хронические лейкозы Нейробластома у детей Меланома Рак молочной железы 2 Плоскоклеточный рак головы и шеи Рак гортани Рак мочевого пузыря Саркома мягких тканей Глиобластома Немелкоклеточный рак легкого Рак пищевода Рак печени Рак поджелудочной железы Рак щитовидной железы Рак почки Рак шейки матки Рак влагалища 1 Из доклада комитета экспертов ВОЗ (1996) 2 Излечение в случае применения адъювантной(после хирургического и лучевого лечения) и неадъювантной (до хирургического и лучевого лечения) химиотерапии при локализованных (операбельных) формах. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Почему следует применять п\опухолевые средства? С какой целью : ВОЗМОЖНО ИЗЛЕЧЕНИЕ: лейкозы,лимфомы, герминогенные опухоли хорионкарцинома матки диффузная крупно – клеточная липома некоторые опухоли детского возраста (острый лимфобластный лейкоз, лимфома Беркита, опухоль Вильямса,эмбрио- нальная рабдомиосаркома) Продление жизни больных в IV ст.рака: рак молочной железы рак яичников рак простаты колоректальный рак Профилактика рецидивирования и метастазирования после хирургического лечения: остеогенные саркомы рак толстой кишки рак молочной железы Уменьшение объема хирургических вмешательств, органосохраняющее лечение: рак молочной железы +лучевая терапия рак гортани, мочевого пузыря Улучшение качества жизни пациентов: рак предстательной железы рак мочевого пузыря рак легкого и т.д. «Федеральное руководство по использованию ЛС» (формулярная система) выпуск V. – Москва,2004. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Фармакология ГЕМОСТАЗА (свёртывания крови и фибринолиза) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007 “ Вскрыла жилы: неостановимо, Невосполнимо хлещет жизнь. … “ Марина Цветаева
Г е м о с т а з ( спонтанная остановка кровотечения из поврежденного сосуда ) Антисвертывающая система Система свертывания крови Динамической равновесие обеспечивается - т ромбоциты (и в них пластические факторы свертываемости: АДФ, тканевой тромбопластин и т.д.) - плазменные белки (которые синтезируются в печени: протромбин, проконвертин, фибриноген и т.д.) плазмин (фибриноли- зин- протеолитический фермент) белки плазмы крови ( протеины С и S, антитромбин III ), тормозящие образование фибрина - в-ва, которые образуются и/или фиксируются на эндотелии сосудов ( простациклин, гепарин) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
N Тромбообразующая система Тромболитическая (фибринолитическая) система Динамическое равновесие Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Фибринолитическая система Гипокоагуляционный синдром ( кровоточивость) Тромбообразующая система фибринолиз (ингибиторы фибринолиза) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Тромбообразующая система Фибринолитическая система Тромбоэмболический синдром (распространенный тромбоз) агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) свертываемость крови (антикоагулянты) фибринолиз (фибринолитики) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Тромбообразование – элемент системы гемостаза Гемостаз – биофизические и биохимические процессы, которые обеспечивают в организме предупреждение и остановку кровотечений. ГЕМОСТАЗ Первичный ( сосудисто-тромбоцитарный) Вторичный (система свертывания) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
* Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35. Тромбин АДГЕЗИЯ+ АГРЕГАЦИЯ Фибрин Гемостатический тромб Образование сгустка (+эритроциты) Агрегация тромбоцитов 0 min 10 min 5 min Первичный гемостаз КОАГУЛЯЦИЯ Вторичный гемостаз Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Тромбоциты Фибрин … и их « цемент » Эритроциты Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Агрегация тромбоцитов и образование тромба Тромбоциты Эндотелиальные клетки Прилипание тромбоцитов к обнаженному субэндотелию Тромбоцитарный тромб Обычные тромбоциты в просвете сосуда Активизация тромбоцитов и их адгезия к поврежденному эндотелию Субэндотелиальное пространство * Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Механизмы тромбообразования Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Повышенное тромбообразование Повышенная кровоточивость Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания Лекарственная терапия Антитромботическая терапия Гемостатическая терапия Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Средства, препятствующие агрегации и адгезии тромбоцитов - антиагреганты Средства, препятствующие образованию фибриновых тромбов - антикоагулянты Средства, активирующие систему фибринолиза - фибринолитики Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
1. Антикоагулянты а)непрямые - антагонисты витамина К ( Варфарин, Фениндион, Аценокумарол и др. ) б) прямые антикоагулянты ( Гепарин и его производные ) 2. Ингибиторы агрегации тромбоцитов = А нтиагреганты 3. Фибринолитики ( Стрептокиназа, Урокиназа, Альтеплаза, Тенектеплаза и др. ) А) Антагонисты аденозиновых рецепторов : Клопидогрель, Тиклопидин Б) Блокаторы ЦОГ-1 : - Ацетилсалициловая кислота В) Ингибиторы ФДЭ : Дипиридамол Г) Блокаторы IIb/IIIa гликопептидов : Абциксимаб, Эптифибатид, Тирофибан Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
- лекарственные средства, которые уменьшают или ликвидируют чрезмерную (патологическую) активацию свертывающей системы крови, развивающуюся по «внешнему» (повреждение стенки сосуда) или «внутреннему» (К-зависимому) механизму Прямого действия Непрямого действия ( вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови ( in vivo, in vitro) ( вещества, угнетающие синтез факторов свертывания крови (протромбин и др.) в печени (только in vivo ) Гепарин Гепариноиды ( низкомолекулярные гепарины ) Концентрат антитромбина III Неодикумарин Синкумар Фенилин Варфарин Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Натрия гидроцитрат Синтез протромбина в печени Неодикумарин Синкумар Фенилин Протромбин в крови Тромбин Активаторы протромбина Гепарин (+Антитромбин III ) Активаторы из тканей и крови Фибринолизин (плазмин) Профибринолизин (плазминоген) Кислота аминокапроновая Фибриноген Фибрин Фибринопептиды (продукты протеолиза) Стрептокиназа (+профибринолизин) Урокиназа Тканевой активатор профибринолиза Контрикал Са 2+ - - - - + + - - - Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
1. Естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме в тучных клетках ( max. количество в печени и в легких. Лекарственный препарат из легких убойного скота) 2. Химически является мукополисахаридом. Молекулярная масса - 15 000-20 000. Содержит остатки серной кислоты: кислотность и (в растворе) сильный «-» заряд. NB! Накапливается на мембранах эндотелиальных клеток сосудистой стенки и клеток крови в 100 раз в большей концентрации, чем в сыворотке крови Фармакологически гепарин Антиагрегант Стимулятор фибринолитической системы (комплекс с антиплазмином Антикоагулянт Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Антикоагулянтное действие Антигиперлипидемическое действие: повышение активности липопротеинлипазы повышение элиминации хиломикронов из плазмы крови снижение концентрации холестерина и в-липопротеидов сыворотки крови Анальгезирующий эффект Гипогликемическое: потенциирует действие инсулина и других сахароснижающих препаратов Противовоспалительное действие : снижение активности гиалуронидазы Противоаллергическое действие: гепарин - физиологический антагонист гистамина и серотонина Иммуносупрессивное действие: уменьшение реакции антиген-антитело, снижение активности системы комплемента Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Диуретическое действие: с К + -сберегающим эффектом Физиологический антагонизм с АКТГ и альдостероном Усиливает окислительное фосфорилирование в сосудистой стенке и костном мозге Снижает ОПСС расширением сосудов, ослабляет и даже устраняет спазм коронарных сосудов Усиливает функцию щитовидной железы, уменьшает связывание тироксина с белками, уровень ТТГ при этом снижается ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ (фармакологические эффекты) гепарина (2) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
1. Активные молекулы гепарина прочно связываютя с АТ III и вызывают изменения конформации. При этом обнажаются участки АТ III, которые быстро связываются с протеазами - активированными факторами свертывания. Гепарин катализирует антитромбин-протеазную реакцию. 2. Комплекс гепарин+ АТ III +сериновые протеазы - это замедление активации и/или угнетение активированных (протеазных) факторов свертывания: II го (протромбин); VII го (проконвертин); X го (фактора Стюарта-Прауэра); Xi го (предшественник плазменного тромбопластина); XII го (фактор Хагемана). 3. Как только образуется АТ III -протеазный комплекс, гепарин высвобождается в интактной форме и способен снова связываться с новой молекулой АТ III. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Молекулярный вес и метод фракционирования гепарина и гепариноидов Метод фракционирования и особый производственный процесс обусловливают различное распределение молекулярной массы Mw (Da) Метод фракционирования Эноксапарин-Na 3500-5500 b-элиминация+щелочная деполимеризация Надропарин-Ca 3600-5000 Дезаминирование+кислотная деполимеризация Ревипарин-Na 4500-5000 Дезаминирование+кислотная деполимеризация Дальтепарин-Na 5600-6400 Дезаминирование+кислотная деполимеризация Тинзапарин-Na 5600-7500 b-элиминация + гепариназа Цертопарин-Na 6000-6700 Дезаминирование+амилнитрит НФГ 5000-30,000 Экстракция из свиного или бычьего кишечника НФГ, нефракционированный гепарин Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16 Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Клексан Дальтепарин НФГ % фрагментов < 2 500 дальтон % фрагментов 2 500-7 500 дальтон % фрагментов > 7 500 дальтон 4 371 дальтон 6 300 дальтон 15 000 дальтон Adapted from Fareed at al., 1989 Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Анти-Xa:Анти IIa соотношение для НМГ Анти-Xa Анти-IIa Соотношение (IU/mg сухого в-ва) (IU/mg сухого в-ва) Эноксапарин 1 102.8 24.9 4.1 Надропарин 1 103.6 29.9 3.5 Ревипарин 2 127 36 3.5 Дальтепарин 1 167.2 64.2 2.4 Тинзапарин 1 99.6 53.7 1.9 Цертопарин 1 106.4 44.7 2.4 НФГ 3 193 Анти-Xa активность измерена амидолитическим методом (хромогенная субст. S-2222). Анти-IIa активность измерена с помощью активированного частичного тромбопластинового времени 4 НМГ, низкомолекулярные гепарины НФГ, нефракционированный гепарин 1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501 Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Эноксапарин (Клексан) 4,1 Дальтепарин 2,8 Надропарин 3,7 НФГ 1,5 Период полувыведения (часы) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Лечение нестабильной стенокардии и не-Q инфаркта миокарда: комбинированная конечная точка на 14 день 1 Клексан - единственный из НМГ с доказанной (в двойных-слепых исследованиях) большей эффективностью, чем НФГ FRAXIS 2 (надропарин) n=3468 FRIC 3 (дальтепарин) n=1482 TIMI 11B 4 (эноксапарин) n=3910 ESSENCE 5 (эноксапарин) n=3171 RRR -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% -1.3% 3,9% -14.9% -16.2% НМГ лучше НФГ лучше Снижение риска (RRR) Достовер ность NS P=0.03 P=0.02 NS НМГ, низкомолекулярные гепарины,;НФГ, нефракцио- нированный гепарин 1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8 4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52 Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Преимущества НМГ в сравнении с НФГ Фармакокинетические и фармакодинамические свойства НМГ обеспечивают клинические и практические преимущества Лучшее соотношение anti-Xa:anti-IIa и множественный механизм действия Высокая биодоступность и период полужизни и дозо-независимая элиминация 1,2 Предсказуемая фармакокинетика 1,2 Потенциально меньшая иммуногенность 1, 2 Свойства НМГ Преимущества НМГ Потенциал для большей эффективности и меньшей кровоточивости 2 Простое дозирование 1 Возможность назначения на дому Потенциал для снижения стоимости лечения Предсказуемая антикоагуляция с первой дозы 1 Снижение необходимости в мониторинге 2 Снижение лабораторных расходов Значительно меньшая частота гепарин -индуцированной тромбоцитопении 2 НМГ, низкомолекулярные гепарины; НФГ, нефракционированный гепарин 1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98 Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
1. Антитромбинсвязывающая часть гепарина (30%) состоит из повторяющихся сульфатированных дисахаридных единиц 2. Деполимеризация «обычного» гепарина (низкомолекулярные гепарины) сохраняет и усиливает выраженную активность в отношении активированного фактора Стюарта-Прауэра и ослабляет активность в отношении тромбина. Поэтому ГНММ практически не влияют на время свертывания, что выражено уменьшает риск развития кровотечения. см. далее Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
3. Следовательно, - чем «мягче» деполимеризация (производство ГНММ); - чем ниже молекулярная масса ГНММ; - чем больше низкомолекулярных фрагментов в молекуле ГНММ, тем длительнее период полувыведения; выше анти-Ха активность; шире спектр терапевтической активности; ниже вероятность развития кровотечений; л у ч ш е ГНММ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ антикоагулянтов прямого действия ( гепарин и гепариноиды ) 1. ГЕМОРРАГИИ (при передозировке или ↑ чувствительности к гепарину). Антагонист - основной белок - протамина сульфат или хлорид (возможны неспецифические аллергические реакции, а также вызванные освобождением тромбоксана А 2 при образовании комплекса гепарина с протамином: ↑ давления в легочной артерии, правожелудочковая недостаточность, системная гипотензия). жди продолжения … Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ антикоагулянтов прямого действия (гепарин и гепариноиды) 2. ТРОМБОЦИТОПЕНИИ ( обусловленые гепарином): 1-ГО ТИПА возникает на 2 - 4 день лечения (транзиторная умеренная - > 100 • 10 9 /л), которая исчезает, несмотря на продолжающееся его введение (причина не известна); 2-ГО ТИПА появляется на 6 - 12 день (может быть опасна для жизни) и обусловлена образованием антител (IgG и IgМ) } которые вызывают агрегацию тромбоцитов с высвобождением агрегирующих факторов (АДФ, ТХА 2, серотонина и др.). Возникает гепарин-индуцированный тромбоз, который может привести к эмболии коронарных, почечных, легочных сосудов. За 1 - 2 дня до появления 2-го типа тромбоцитопений у больного из-за ишемии связанной с тромбозом мелких сосудов появляются боли в животе и нижней части спины. НГМ очень редко вызывают геморрагию (не связывают II фактор) и тромбоцитопению 2-го типа т.к. на них почти не вырабатываются антитела. жди продолжения … Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ антикоагулянтов прямого действия (гепарин и гепариноиды) 3. ДИСПЕПТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (тошнота, рвота, анорексия, диарея). 4. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕFКЦИИ (крапивница, кожный зуд, миалгии, артралгии). 5. ОСТЕОПОРОЗ И КАЛЬЦИФИКАЦИЯ МЯГКИХ ТКАНЕЙ. Причина: кальций связывается гепарином и жирными кислотами, которые образуются под влиянием липопротеиновой липазы и активации паратиреоидного гормона. 6. ЛОКАЛЬНАЯ (редко генерализованнная) АЛЛОПЕЦИЯ и/или побеление волос. 7. РЕТРОМБОЗЫ могут возникнуть при преждевременной или Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
– является веществом полусинтетического происхождения (исключает прионовые и вирусные кантаминации) и имеет подобный с НМГ фармакологический профиль Единственный среди изученных на сегодняшний день прямых низкомолекул. антикоагулянтов, представленный в двух формах: р-р для иньекций и таблетки подобно НМГ ингибирует фактор Ха в значительно большей степени, чем фактор IIa ); проявляет фибринолитические свойства за счет высвобождения тканевого активатора плазминогена (ТАП) в отличие от НМГ, Na - PPS не является продуктом животного происхождения, а представляет собой полусинтетическое вещество из растительного материала и абсолютно безопасен в отношении возникновения аллергических реакций. НМГ, производимые из животного материала, обладают потенциальным риском возникновения реакций гиперчувствительности. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Средства, препятствующие агрегации и адгезии тромбоцитов – антиагреганты Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
А) Блокаторы ЦОГ-1 : - Ацетилсалициловая кислота Б) Антагонисты аденозиновых рецепторов : Клопидогрель, Тиклопидин В) Ингибиторы ФДЭ : Дипиридамол Г) Блокаторы IIb/IIIa гликопептидов : Абциксимаб, Эптифибатид, Тирофибан Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
– являются производными тиенопиридина (по хим. структуре) и антиагрегантами 2-го поколения (1-е - за ацетилсалициловой кислотой Тиклодипин и клопидогрель Являются антагонистами АДФ – хорошо известного стимулятора, активатора, агрегации тромбоцитов. Назначаются в случае непереносимости АСПИРИНА и уступают последнему в скорости наступления антиагрегантного действия Следовательно, ТИКЛОДИПИН и КЛОПИДОГРЕЛЬ блокируют (нарушают, ослабляют) агрегацию тромбоцитов М.Д. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Средства, активирующие систему фибринолиза – фибринолитики ( Стрептокиназа, Урокиназа, Альтеплаза, Тенектеплаза и др. ) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Механизмы тромбообразования Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Активаторы фибринолиза I поколение – системные тромболитики : природные активаторы плазминогена (стрептокиназа, урокиназа) I I поколение – фибриноселективные тромболитики : рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rt-PA– альтеплаза ), рекомбинантная проурокиназа I II – усовершенствованные rt-PA : тенектеплаза, ретеплаза, ланотеплаза I V – биосинтетические активаторы плазминогена III поколения V – композиции тромболитиков : rt-PA + «урокиназа-плазминоген» и др. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов Средства, уменьшающие активность фибринолитической системы ( апротинин, (контрикал), аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Коагулянты Антагонисты коагулянтов Стимуляторы агрегации тромбоцитов ( средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов ) Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
I. Коагулянты – это средства заместительной терапии, содержащие естественные факторы свертывания крови. Препараты крови человека: фибриноген, донорская кровь, нативная плазма, тромбоцитарная масса, тромбин; Препараты животного происхождения : желатин медицинский, губка гемостатическая коллагеновая, губка желатиновая. Гемостатические средства растительного происхождения – лист крапивы, трава горца почечуйного. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
II. Антагонисты антикоагулянтов: Антагонисты гепарина: протамина сульфат, протамина хлорид; Антагонисты антикоагулянтов непрямого действия — викасол, витамин К и его аналоги; Антифибринолитические средства: а) ингибиторы калликреина и плазмина – антагозан, гордокс, контрикал. б) ингибиторы перехода плазмиогена в плазмин: амбен, гумбикс. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
III. Стимуляторы агрегации тромбоцитов: Тромбоцитарные проагреганты — дицинон, эзелин; Стимулятор действия вазопрессина — реместин; Препарат гормона роста — соматостатин; Антагонисты серотонина — диваскан. Показания: - восстановление свертываемости крови при геморрагическом синдроме; - маточные, легочные, кишечные кровотечения. Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
крове- и плазмозаменители, средства для парентерального питания Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ И ПЕРФУЗИОННЫЕ РАСТВОРЫ Кровезаменители и белковые фракции плазмы: альбумин человеческий 5%, раствор альбумина донорского 5%, 10%, 20%, церулоплазмин ; Фторуглеродные кровезаменители: перфторан; Декстраны: декстран 40000, реополиглюкин, тензитон; Препараты желатина: гелофузин; Препараты гидроксиэтилированного крахмала: рефортан, стабизол; Препараты поливидона: неогемодез Восполняют дефицит альбумина в плазме, быстро повышают АД, увеличивают ОЦК, способствуют удержанию жидкости в кровяном русле (1 - 4); Повышают коллоидно-осмотическое и центральное венозное давление, улучшают реологические свойства крови (5); Обладает дезинтоксикационными свойствами, активирует диурез (6) 1. КРОВЬ И РОДСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ И ПЕРФУЗИОННЫЕ РАСТВОРЫ А. РАСТВОРЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ Аминокислоты: аминоплазмаль, аминорозток нео, аминостерил; Жировые эмульсии: липофундин МСТ/ЛСТ 10% и 20%; Углеводы: раствор глюкозы 5% и 10%, глюкостерил, декстроза; Комбинированные средства: аминол (сбалансированная смесь 13 аминокислот), аминосол (аминокислоты + электролиты + витамины), инфезол ( L- аминокислоты + электролиты + углеводы) Парентеральное питание с целью профилактики и лечения белковой недостаточности (1, 4); Устранение и профилактика дефицита незаменимых жирных кислот (2); Активация метаболических процессов, повышение сократительной активности миокарда, расширение сосудов, увеличение диуреза (3) 2. РАСТВОРЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ И ПЕРФУЗИОННЫЕ РАСТВОРЫ Б. РАСТВОРЫ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЭЛЕКТРОЛИТНОГО БАЛАНСА Электролиты: раствор Рингера, ацесоль, дисоль, ионостерил; Электролиты с углеводами: глюкосол, дианил, ионоглюк; Растворы осмотических диуретиков: раствор маннитола 20%; Прочие растворы для в/в введения: натрия хлорид, магния сульфат, кальция хлорид, сорбилакт, реосорбилакт 2. РАСТВОРЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
Спасибо ! Дякую! pharma@dsma.dp.u а Дороже здоровья – только лечение, только лекарства Неизвестный фармаколог Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - 2007
