Кафедра фармакологии ДГМУ 2018 г.
Система гемостаза выполняет в организме следующие основные функции : поддерживает кровь в сосудах в жидком состоянии, что необходимо для нормального кровоснабжения органов и тканей; обеспечивает остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки.
Остановка кровотечения достигается при участии нескольких механизмов. После повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном остановка кровотечения достигается благодаря образованию тромбов, которые препятствуют кровопотере, закрывая место повреждения. Такое локальное образование тромбов ( гемостатических пробок) при повреждениях сосудов является защитной реакцией. Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов: агрегации тромбоцитов и свертывания крови ( гемокоагуляции ).
Адгезия и агрегация тромбоцитов при повреждении сосудистой стенки ЭК- эндотелиальная клетка; ФВ - фактор фон Виллебранда ; ТхА2 - тромбоксан А2; ПГ12 - простациклин ; N0 - эндотелиальный релаксирующий фактор; GP- гликопротеины; GPIIb / IIIa - гликопротеины lib/Ilia
I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза 1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов ( антиагреганты ) 2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты) 3. Фибринолитические средства ( тромболитические средства) II. Средства, способствующие остановке кровотечений ( гемостатики ) 1. Средства, повышающие свертывание крови а ) для местного применения б ) системного действия 2. Антифибринолитические средства
Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской практике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и т.д.
Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан-простациклин. Оба соединения действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.
Тромбоксан А 2 и простациклин образуют из одних и тех же предшественников – циклических эндопероксидов ( тромбоксан А 2 в тромбоцитах, а простациклин в эндотелии), но противоположным образом влияют на агрегацию тромбоцитов
I. Угнетение активности тромбоксановой системы 1. Снижение синтеза тромбоксана а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая ) б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы ( дазоксибен ) 2. Блок тромбоксановых рецепторов 3. Вещества смешанного действия (1б + 2; ридогрел ) II. Повышение активности простациклиновой системы 1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы ( эпопростенол )
III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb / IIIа ) 1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов ( абциксимаб, тирофибан ) 2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ ( гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) ( тиклопидин, клопидогрел ) IV. Средства разного типа действия ( дипиридамол, антуран ).
Механизмы действия антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, тиклопидина, клопидогрела и эпопростенола ) ЭК - эндотелиальная клетка; ФЛ - фосфолипиды клеточных мембран; АК - арахидоновая кислота; ФЛА2 - фосфолипаза А2; ЦОГ - циклооксигеназа ; ТС- тромбоксансинтетаза ; ПС - про- стациклинсинтетаза ; ПГ02/Н2 - циклические эндопероксиды ; ТхА2 - тромбок -сан А2; ПГ12 - простациклин ; АЦ - аденилатциклаза ; ФЛС - фосфолипаза С; 1P3 - инозитол-1, 4, 5-трифосфат
Механизм действия антиагрегантов ЦО – циклооксигеназа, ФЛС – фосфолипаза С, ПС – простациклинсинтаза, ТС – тромбоксансинтаза
Механизм действия Ингибирует циклооксигеназу, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина.
Показания к применению: при нестабильной стенокардии ; для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов ; для предупреждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике.
Побочные действия Со стороны пищеварительной системы тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, диарея, возникновение эрозивно-язвенных поражений, кровотечений из ЖКТ, нарушение функции печени. Со стороны ЦНС головокружение, головная боль, обратимые нарушения зрения, шум в ушах, асептический менингит. Со стороны системы кроветворения тромбоцитопения, анемия. Со стороны системы свертывания крови геморрагический синдром, удлинение времени кровотечения.
Побочные действия Со стороны мочевыделительной системы нарушение функции почек; при длительном применении - острая почечная недостаточность, нефротический синдром. Аллергические реакции кожная сыпь, отек Квинке, бронхоспазм, " аспириновая триада" (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и лекарственных средств пиразолонового ряда).
В последние годы большое внимание привлекли вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы (GP IIb / IIIa ) тромбоцитов. Эти рецепторы играют важнейшую роль в агрегации тромбоцитов. Препараты, которые влияют на их активность, подразделяются на 2 группы : К онкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов ( абциксимаб, тирофибан и др.). Препараты, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов ( тиклопидин, клопидогрел ). В обоих случаях не происходит или уменьшается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и ряда других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.
Рецепторы Лиганды Функции тромбоцитов Ia / IIIa Коллаген I и VI типа Адгезия Ic/IIa Фибронектин, ламинин Адгезия Ib /IX Фактор Виллебранда Адгезия α v /III а Витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин Адгезия IIb / IIIa Витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин Адгезия, агрегация
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам: 1. Моноклональные антитела - абциксимаб. 2. Синтетические пептиды - эптифибатид. 3. Синтетические непептидные соединения - тирофибан.
Механизм агрегации тромбоцитов и антиагрегантное действие блокаторов гликопротеинов IIb / IIIa ТхА2 - тромбоксан А2; Ф - фибриноген; + - изменение конформации гликопротеинов IIb / IIIa
Н еконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов ( IIb / IIIa ) тромбоцитов. Обладает антикоагулянтной активностью. Механизм действия П репятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов.
Показания к применению: при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах, при стенокардии, при инфаркте миокарда. Побочные эффекты: повышенная кровоточивость разной локализации, аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.
Механизм действия Н а гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Механизм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют стимулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы (P2Y) тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препятствует взаимодействию последних с фибриногеном.
Показания к применяю: при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения частоты тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах вторичной профилактики ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, при диабетической микроангиопатии, при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий.
Побочные эффекты: диспепсические явления, кожная сыпь, повышение в крови уровня атерогенных липопротеинов, лейкопения, н ейтропения агранулоцитоз, п анцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены
Дипиридамол ( курантил, персантин ) Антуран ( сульфинпиразон )
Механизм действия Повышает уровень цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Ca2+. Происходит это по нескольким причинам: Во-первых, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Во-вторых, дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами, а также его метаболизм (ингибирует аденозиндезаминазу ), тем самым повышая уровень аденозина в крови.
Аденозин стимулирует А2-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Ca2+. Кроме того, дипиридамол способствует выделению простациклина эндотелиальными клетками и угнетает синтез тромбоксана А2, ингибируя тромбоксансинтетазу. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов и вызывает вазорелаксацию.
Механизм антиагрегантного действия дипиридамола ЭК - эндотелиальная клетка; А2-Р - аденозиновый А2-рецептор; ФДЭ - фосфодиэстераза цАМФ ; АЦ - аденилатциклаза ; GP Ilb / IIIa - гликопротеины IIb / IIIa
Показания к применению: для профилактики ишемического инсульта, при заболеваниях периферических артерий для предупреждения образования тромбов при митральном пороке сердца. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления, кожные сыпи. Противопоказания: при стенокардии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).
подавляет адгезию тромбоцитов обладает антиагрегантной активностью Механизм действия: Угнетает циклооксигеназу и(или) действует на мембрану тромбоцитов, а также снижает высвобождение АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов.
Комплекс VIIa + ТФ + Са2+ активирует факторы Х и IX (ТФ - тканевой фактор). Комплекс IXa + VIIIa + Ca2+ дополнительно активирует фактор Х. Комплекс Ха + Va + Са2+ (про- тромбиназа ) способствует превращению протромбина в тромбин. Факторы IXa, Ха и IIa (заключены в прямоугольники) ингибируются гепарином. Синтез факторов VII, IX, X и II (заключены в овалы) ингибируется варфарином Схема активации свертывания крови при повреждении сосудистой стенки Чертой подчеркнуты комплексы факторов свертывания крови, связанные с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.
Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови ): гепарин, фраксипарин, эноксапарин, лепирудин. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свертывания крови - протромбина и др. - в печени): неодикумарин, синкумар, варфарин, фенилин.
с нижает свертываемость крови ( антикоагулянт) оказывает антиатеросклеротическое действие, повышая высвобождение липопротеинлипазы, гидролизующей триглицериды в составе ЛПОНП, и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток ; оказывая противовоспалительное действие, ингибируя гиалуронидазу и снижая проницаемость сосудов, угнетает синтез альдостерона и вызывает гиперкалиемию, повышает активность паратгормона, что может провоцировать резорбцию кости; может снижать агрегацию тромбоцитов и в связи с этим удлинять время кровотечения ; оказывает стимулирующее влияние на фибринолиз, вызывая высвобождение из эндотелия тканевого активатора плазминогена.
Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови ( ХПа, калликреин, ХIа, Ха, ХIIIа ). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин ( IIа ).
Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происходит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидролизует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобождением свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.
Показание к применению: для наружного применения при флебитах, тромбофлебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах, при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и аппаратуре для гемодиализа (очистки крови ), для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях.
Побочные действия Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах, гематурия, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз. Аллергические реакции гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.
Побочные действия Со стороны костно-мышечной системы при длительном применении - остеопороз, спонтанные переломы, кальцификация мягких тканей. Местные реакции раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения. Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.
обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. снижение свертываемости крови связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. в отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин.
в большей степени (примерно в 2-4 раза сильнее) угнетают активность фактора Ха, чем фактора На, так как большинство фракций НМГ состоит из коротких полисахаридных цепей, содержащих менее 18 сахаридных единиц; обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины - ≥90%, стандартный 20-30%); при одном и том же пути введения (подкожном) действуют более продолжительно, чем препарат стандартного гепарина, что позволяет вводить их 1-2 раза в сутки ;
в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, нейтрализующими гепарин, а также с эндотелиальными клетками и макрофагами, оказывая более стабильное действие; реже вызывают кровотечения, поэтому при их применении нет необходимости осуществлять постоянный контроль показателей свертываемости крови; реже вызывают тромбоцитопению, так как в меньшей степени образуют иммуногенные комплексы с фактором 4 тромбоцитов; реже вызывают остеопороз.
Сравнительная характеристика препаратов, повышающих активность антитромбина III: стандартного гепарина, низкомолекулярных гепаринов и фондапаринукса
Препарат Молекулярная масса, кДа Соотношение активности против фактора Ха и тромбина Период полуэлиминации, мин Далтепарин натрия 5 2:1 119-139 Надропарин кальция 4,5 3,2:1 132-162 Эноксапарин натрия 4,5 3,7:1 129-180
Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ: производные 4-оксикумарина - неодикумарин, синкумар, варфарин ; производное индандиона - фенилин.
Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1. Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается).
Механизм действия витамина К и антикоагулянтов непрямого действия
Фактор Период полуэлиминации, ч II 50-60 VII 6-7 IX 18-30 X 48-72 Протеин C 6-8 Протеин S 30
Антикоагулянт Период полуэлиминации, ч Начало действия, ч Продолжительность действия после отмены, ч Аценокумарол 9 24-48 48-72 Варфарин 42 12-72 36-72 Этил бискумацетат 2 12-24 24-48
П обочный эффекты: кровотечения, возникающие на фоне имеющейся патологии либо при передозировке препарата. нарушения функции печени, диспепсические расстройства, лейкопения, аллергические реакции, некроз кожи, т ератогенность.
Препараты Антикоагулянты непрямого действия (гепарин) Антикоагулянты прямого действия ( неодикумарин, фенилин, варфарин и др. ) Место действия Кровь Печень Механизм действия Нарушение превращения протромбина в тромбин в крови Нарушение биосинтеза факторов свертывания в печени Путь введения Парентеральный Энтеральный Скорость развития эффекта Быстрая (секунды, минуты) Медленная (часы) Срок действия Часы Дни Длительность применения Часы, дни Недели Антагонисты Протамина сульфат Витамин К
Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Показания к применению: для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.
Препарат Происхождение Преимущества Недостатки Фибриннеспецифические тромболитики Стрептокиназа Белок, полученный из культуры β-гемолитического стрептококка группы С Хорошо изучена, не создает риска реокклюзии и кровоизлияния в головной мозг Осуществляет медленный и неполный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию, эффект ослабляется при повторных введениях, противопоказана после стрептококковой инфекции Урокиназа Фермент, полученный из культуры почек эмбриона человека или методом генной инженерии Не вызывает аллергию, не создает риска реокклюзии и кровоизлияния в головной мозг При высокой стоимости тромболитическая активность такая же, как у стрептокиназы
Препарат Происхождение Преимущества Недостатки Фибринспецифические тромболитики Проурокиназа Биосинтетический или генно-инженерный препарат проурокиназы Обладает высокой тромболитической активностью Не исключен риск кровотечений Алтеплаза Генно-инженерный препарат тканевого активатора плазминогена человека Обеспечивает высокоэффективный тромболизис, хорошо изучена, не вызывает аллергию и кровоизлияние в мозг Характеризуется сложным режимом введения, создает высокий риск реокклюзии Тенектеплаза Генно-инженерный препарат тканевого активатора плазминогена человека Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риска реокклюзии, дозируют на 1 кг массы тела, не вызывает аллергию
Показатели Стрептокиназа Урокиназа Алтеплаза Тенектеплаза Молекулярная масса, кДа 47 33 72 75 Период полуэлиминации, мин 15-25 15-20 4-8 24 Связывание с плазминогеном Непрямое Прямое Прямое Прямое Антигенные свойства + - - -
Тканевой активатор плазминогена продуцируется эндотелиальными клетками. Он вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего тот превращается в плазмин. Отличительная особенность тканевого активатора - высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина.
Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором, поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.
Р екомбинантные препараты тканевого активатора плазминогена : алтеплаза ( актилизе ), тенек- теплаза ( метализе ). Р екомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы ( проурокиназы ): саруплаза
Показания к применению: для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, при передозировке фибринолитических средств.
Аминокапроновая кислота Амино-метилбензойная кислота ( амбен, памба ) Транексамовая кислота ( транексам, циклокапрон ) Апротинин ( гордокс, контрикал, трасилол, ингитрил )
Механизм действия С вязывается с плазминогеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию плазмина на фибрин. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея.
Механизм действия И нгибирует активацию плазминогена. По эффективности превосходит аминокапроновую кислоту, действует более продолжительно. Побочные эффекты: диспептические явления (анорексию, тошноту, рвоту, диарею), головокружение, с онливость, кожные аллергические реакции.
Механизм действия И нгибирует плазмин и другие протеолитические ферменты. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.
