Зав.кафедрой клинической фармакологии д.м.н., Абакаров М.Г.
Антиагреганты - ЛС препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов Антикоагулянты- - ЛС препятствующие тромбообразованию путем воздействия на плазменные факторы свертывания крови. Фибринолитики -ЛС, разрушающие фибрин, который входит в состав недавно возникшего тромба.
Ингибиторы циклооксигеназы Ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо -ас, кардиомагнил и др.). Средства повышающие активность простациклиновой системы- пентоксифиллин * ( трентал ), дипиридамол * ( курантил ) и др. Блокаторы пуриновых рецепторов Клопидогрел ( плавикс ) и тиклопидин ( тиклид ) Антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb / IIIa – абциксимаб ( РеоПро ), тирофибан ( интегрилин ), эптифибатид ( Аграстин )
Применение аспирина позволяет: на 10-15% снизить частоту сердечно-сосудистой смерти и как минимум на 20% частоту не фатальных сердечно-сосудистых эпизодов у больных с высоким риском атеротромботических осложнений.
Аспирин позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных: стабильной и нестабильной стенокардией, При ИМ с наличием и без наличия зубца Q на ЭКГ, после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), после операции коронарного шунтирования (КШ), у больных с цереброваскулярной болезнью, у больных с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения.
Установлено, что для профилактики и лечения тромботических осложнений показано использование 75-325 мг препарата в сутки.
При использовании малых доз: действие аспирина на тромбоциты оптимально При достаточной блокаде синтеза тромбоксана в наименьшей степени угнетается синтез простациклина. В меньшей степени ингибируется образование простациклина и простагландина Е 2 слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.
Аспирин + дипиридамол (лекарственная форма с модифицированным высвобождением) у больных с ишемическим инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения атеротромботической природы. Аспирин + клопидогрел у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, а также у больных, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству. Аспирин + антагонисты витамина К (АВК) у больных с механическими протезами клапанов сердца.
Первичная профилактика инфаркта миокарда у больных, относимых к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Вторичная профилактика и лечение тромботических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза : -инфаркт миокарда; -нестабильная и стабильная стенокардия; -послеоперационный период после коронарного шунтирования, - чрезкожная коронарная ангиопластика или пластика периферических артерий, в том числе со стентированием ; -ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; -периферический атеросклероз.
Фибрилляция предсердий у больных с умеренным риском тромбоэмболических осложнений или у пациентов высокого риска при наличии противопоказаний для назначения варфарина. Стеноз митрального клапана ревматической этиологии, если не назначены антикоагулянты непрямого действия. Комбинации с варфарином у больных с искусственными клапанами сердца
Противопоказания к применению Непереносимость ацетилсалициловой кислоты. Эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта в фазе обострения. Продолжающееся кровотечение. Геморрагический диатез. Тяжёлое заболевание печени. Кормление грудью. Бронхиальная астма. Тяжёлые аллергические реакции на другие НПВС.
Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диспепсия). Кровотечения (тяжёлые до 1-2% случаев). Реже встречают аллергические реакции, бронхоспазм, Метаболический алкалоз, Нарушение функции печени и почек, Синдром Рея у детей, Обострение подагры, учащение приступов вазоспастической стенокардии, Головокружение, головную боль, сыпь, Отёки и повышение АД
Увеличение риска кровотечений при совместном применении с : Антитромботическими лекарственными средствами, растениями, обладающими антитромбоцитарной активностью (чеснок, женьшень, гингко и др.), Алкоголем, Глюкокортикоидами, Другими НПВС Увеличение риска образования язв в ЖКТ при совместном применении с глюкокортикоидами и НПВС
Дипиридамол Повышает содержание в тромбоцитах ц-АМФ за счёт ингибирования фосфодиэстеразы — фермента, превращающего ц-АМФ в 5 1 —АМФ. Второй механизм связан с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов.
Показана эффективность комбинации дипиридамола (лекарственная форма с модифицированным освобождением) и малых доз аспирина у больных с ишемическим не кардиоэмболическим инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения. Исследований, показавших эффективность дипиридамила у больных ишемической болезнью, нет.
Механизм действия тиенопиридинов связан с селективным ингибированием АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов в результате необратимой блокады рецепторов к аденозиндифосфату типа P2Y12 на мембране тромбоцитов. При этом уменьшается количество мест связывания аденозиндифосфата. К влиянию тиенопиридинов чувствительны только 60-70% рецепторов к аденозиндифосфату. Препараты способны также подавлять агрегацию тромбоцитов, запускаемую коллагеном и тромбином. На метаболизм арахидоновой кислоты тиенопиридины не действуют.
гиперхолестеринемии нейтропении. тромбоцитопении, анемии тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Вторичная профилактика тромботических осложнений у больных : ИБС, ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей (в качестве альтернативы ацетилсалициловой кислоте). ИБС при проведении коронарной ангиопластки и стентировании коронарных артерий (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой). У больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема и с подъемом сегмента ST в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (для клопидогрела )
Активное кровотечение. Гиперчувствительность. Геморрагический диатез. Нейтропения, тромбоцитопения. Тромботическая тромбоцито - пеническая пурпура (в анамнезе). Тяжёлая печёночная недостаточность.
При использовании нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48 часов. Эффект дозозависимый После приёма первой дозы агрегация тромбоцитов подавляется на 40%. На фоне регулярного приёма препарата подавление агрегации тромбоцитов усиливается, Через 7 дней после отмены препарата эффект полностью исчезает.
Нагрузочная доза: одномоментно для клопидогрела - 300-600 мг, а тиклопидина - 500 мг. Для длительного приёма препаратов рекомендуют - для клопидогрела 75 мг ( и ногда 150 мг) один раз в сутки, а для тиклопидина - 250 мг два раза в сутки. Длительность терапии определяет клиническая ситуация, в том числе и характеристика имплантированного стента. Клопидогрел назначают на 3-4 нед при имплантации металлического стента и на 6-12 мес при использовании стента с лекарственным покрытием.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты зависят от носительства различных аллелей CYP2C19. Носительство аллелей со сниженной функциональной активностью (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) ассоциируется со снижением содержания активного метаболита клопидогрела, меньшим подавлением функции тромбоцитов и, по данным ряда исследований, более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, включая тромбозы стентов, у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке.
Эффективнее монотерапии аспирином Не было преимуществ Комбинация клопидогрела с аспирином оказалась эффективнее монотерапии аспирином при острых коронарных синдромах и ЧКВ У пациентов, перенесших ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; у больных с высоким риском атеротром ботических осложнений; по сравнению с терапией АВК в отношении профилактики системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.
При сочетании с другими антитромбоцитарными лекарственными средствами повышен риск развития кровотечений. Доказано, что тиклопидин взаимодействует с дигоксином, циклоспорином (уменьшение их концентрации) и теофиллином (увеличение концентрации). При сочетании с циметидином концентрация тиклопидина увеличивается.
В случае планируемого крупного хирургического вмешательства, связанного с высоким риском кровотечения, клопидогрел следует отменить за 5-7 дней, а тиклопидин - за 10-14 дней до операции.
Антикоагулянты прямого действия- взаимодействуют непосредственно с факторами свертывания крови, эффективны in vitro и in vivo -Гепарин - Низклмолекулярые гепарины: - надроппарин ( фраксипарин ) - Эноксипарин ( клексан ) - далтепарин ( фрагмин ) - ревипарин ( кливарин ) - дебигатран ( прадакса ) Антикоагулянты непрямого действия(антагонисты витамина К) -длительного действия, действуют только in vivo и после латентного периода. -производные монокумарина - варфарин - проиводные кумарина – этил бискумацетат -производные индандиона - фенилин
1) гепарин обладает антикоагуляционным эффектом, так как он активирует антитромбин III и необратимо угнетает IXa, Xa, XIa и XIIa факторы свертывающей системы; 2) умеренно снижает агрегацию тромбоцитов; 3) гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, чем облегчает и ускоряет ток крови, препятствует развитию стаза (одного из факторов, способствующих тромбообразованию );
Показания – нестабильная стенокардия, острый ИМ, операции на сердце и сосудах, тромбоэмболии, мерцательная аритмия ДВС-синдром м итральные пороки сердца и др.
Противопоказания: Геморрагический диатез Лейкозы Злокач.новообразования Анемии Повышенная проницаемость сосудов Полипы Язвенные поражения ЖКТ Тяжелые поражения печени и почек Операции на мозге и позвоночнике
Побочные эффекты: ) развитие геморрагий, тромбоцитопения (30%); 2) головокружение, тошнота, рвота, анорексия, понос; 3) аллергические реакции, гипертермия.
Эффект усиливается: Эффект ослабляется: Ац.салициловой кислотой Декстраном Тетрациклином Фенилбутазоном Ибупрофеном Индометацином Гликозидами Антигистаминными препаратами Этакриновой кислотой
- Надроппарин ( фраксипарин ) - Эноксипарин ( клексан ) - Далтепарин ( фрагмин ) - Ревипарин ( кливарин ) Меньше связываются с белками плазмы крови, макрофагами и эндотелиальными клетками Биодоступность выше Достаточно введение 1-2 раза в сутки Реже вызывают тромбоцитопению и геморрагические осложнения Показания и противопоказания аналогичны таковым гепарина
первый НМГ, относительно которого доказан более выраженный, по сравнению с гепарином, клинический эффект при остром коронарном синдроме. Это положение было доказано при мета-анализе результатов исследования TIMI и ESSENCE, проведенном в 1999 году.
Прадакса ( дебигатрана этексилат ) – антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина, является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшествен-ником активной формы дабигатрана. Прадакса ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности: предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; Снижения риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. В более высокой дозе ( 150 мг 2 раза в сутки) по сравнению с варфарином достоверно снижал риск: ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений,
Показания профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Производные индандиона - Фенилин Производные кумарина – варфарин, аценокумарол Кумариновые производные имеют преимущества перед индандионовыми, что обусловлено: их лучшими фармакокинетическими свойствами, способствующими более предсказуемому и стабильному антикоагулянтному "ответу", удобным для больного (однократным в сутки) приёмом препарата. основная часть доказательной базы эффективности АВК составляют исследования, в которых в качестве антикоагулянта использовалось производное кумарина варфарин.
Не влияют на кровь внутри организма Эффективны при приеме внутрь Их действие реализуется через белки протромбинового комплекса Общий антагонист –витамин К Препятствуют образованию в гепатоците факторов свертывания II,VII,IX и X, вызывая гипокоагуляцию.
Ингибирует синтез в печени факторов свертывания и тем самым замедляет процесс свертывания крови. Всасывается полностью в ЖКТ. Метаболизируется в печени и элиминируется почками. Действие начинается на 3-5 день от начала приема Действие прекращается на 3-5 день после прекращения приема
Установлено, что одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений и нестабильности МНО.
Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический диапазон МНО составляет от 2,0 до 3,0.
Начальная (стартовая) доза варфарина у носителей функционально дефектных аллелей (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) а также у носителей генотипа АА VKORC1 должна быть меньше стандартной нагрузочной дозы, которая, как правило, составляет 5 мг в сутки. В настоящее время активно разрабатываются алгоритмы расчётов стартовой и поддерживающей доз варфарина в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1
Противопоказания: -Острое кровотечение -Выраженные нарушения печени и почек -Тяжелая артериальная гипертензия -Беременность Показания: Профилактика тромбозов и тромбоэмболий ИБС Транзиторные приступы ишемии Хроническое мерцание предсердий
Побочные эффекты: Кровоизлияния (не более 1%). Редко- васкулит, диарея, повышение активности печеночных ферментов, экзема, некроз кожи, выпадение волос.
Переводят неактивный белок крови пламиноген в активный фермент плазмин, который вызывает лизис фибрина и разрушение тромба. Фибринолизин Стрептокиназа Стрептодеказа Тканевой активатор плазминогена Урокиназа и др.
Показания: Острый ИМ с подъемом ST Массивная тромбоэмболия ЛА Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких вен Тромбоз и тромбоэмболии периф.артерий Тромбоз центр.артерии или вены сетчатки Тромбоз артериовенозных шунтов Противопоказания: Инсульты Расслаив. аневризма аорты Кровотечения и кровоизлияния различной локализации Лечение непрямыми антикоагулянтами Беременность и 1-я нед. После родов Травматичные реан.мероприятия Активная пептическая язва ИЭ и др.
Внутричерепное кровоизлияние Системное кровотечение Иммунологические нарушения Артериальная гипотензия Разрыв миокарда
