" Медициналық ұйымның ішкі фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі жағымсыз әсерлер туралы спонтанды хабарламалар негізінде туберкулезге қарсы дәрілік препараттардың қауіпсіздік бейінін бағалау " Орындады: Сабыралы Дана Жұматкызы Врач – Резидент Клиникалық фармаколог 1– ші оқу жылы
2020-2024 жылдар кезеңіндегі ішкі фармакологиялық қадағалау жүйесіндегі стихиялық хабарламалардың деректері негізінде туберкулезге қарсы препараттарды қолдануға байланысты жағымсыз дәрілік реакцияларды (ЖДР) талдау.
Туберкулезге қарсы терапия кезінде жағымсыз дәрілік реакцияларды (ЖДР) анықтау пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету және дәріге төзімділіктің қалыптасуын алдын алу үшін аса маңызды. Туберкулезді емдеу ұзақ мерзімді және бірнеше препаратты біріктіре қолдануды қамтиды, бұл ауыр ЖДР даму қаупін арттырады. Дәріге төзімді туберкулезі бар науқастардың үштен екі бөлігіне дейін жанама әсерлерге байланысты емді уақытша тоқтатуы мүмкін, бұл терапияға бейімділікті төмендетеді. Фармаконадзор жүйесін пайдалана отырып, ЖДР- ды белсенді мониторинг жүргізу, әсіресе жаңа схемаларды енгізу кезінде, реакцияларды дер кезінде анықтауға және пациенттерді дұрыс жүргізуді қамтамасыз етуге мүмкіндік береді.
2020-2024 жылдар ішінде медициналық ұйымда тіркелген ЖДР туралы 737 хабарламаға ретроспективті талдау жүргізілді.Ауырлық және себептік байланыс санаттары бойынша хабарламалардың жиілігі, нақты туберкулезге қарсы препараттар бойынша ЖДР таралуы, сондай-ақ үш жыл (2022-2024 жж.) бөлінісінде ЖДР клиникалық көріністері зерттелді.
Бес жылдық кезеңде негізінен бірінші қатардағы препараттар бойынша ЖДР туралы хабарламалардың жалпы санының айтарлықтай өсуі байқалады. Циклосерин, рифайзо, лампрен және линезолидті қолдану кезінде ЖДР туралы жиі хабарланған. Клиникалық көріністер арасында гепатоуыттылық (2022 жылы 102,1 жағдайға дейін ), психикалық және неврологиялық бұзылулар (2023 жылы сәйкесінше 58% және 36,6% дейін ), гастроинтестинальды және аллергиялық реакциялар басым болды. Соңғы жылдары психоневрологиялық жанама әсерлердің жиілігінің артуы аясында гепато - және гастроуыттылықтың төмендеу тенденциясы байқалды. Сондай-ақ жеке препараттар үшін тұрақты уыттылық профильдері анықталды.
ЖДР- дың клиникалық көріністерінің таралуын талдау туберкулезге қарсы терапия жанама әсерлерінің бейіні айқын өзгергенін анықтады, бұл дәрілерді тағайындау динамикасын және фармакологиялық қадағалау тактикасының өзгеруін көрсетеді 1-суреттегі диаграммада 2020–2024 жылдар аралығында түскен ЖДР бойынша карта- хабарламалардың саны көрсетілген : 2020 ж. – 107 хабарлама, 2021 ж. – 137 хабарлама (1,28 есеге өсу ), 2022 ж. – 238 хабарлама ( ең жоғары көрсеткіш, 2021 жылмен салыстырғанда 1,74 есеге өскен ), 2023 ж. – 152 хабарлама (0,64 есеге төмендеу ), 2024 ж. – 103 хабарлама ( кезеңдегі ең төменгі көрсеткіш, алдыңғы жылмен салыстырғанда 0,68 есеге төмендеу ). Жүргізілген талдау 2022 жылға дейін хабарламалар санының өсуін, содан кейін айқын төмендеу үрдісін көрсетеді.
2020–2022 жж. аралығындағы жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарламалардың жиілігі Ескертпе * ППР – туберкулезге қарсы бірінші қатардағы препараттар ; ПВР – туберкулезге қарсы екінші қатардағы препараттар ; ПТР – туберкулезге қарсы үшінші қатардағы препараттар. Ұсынылған деректер негізінде 2020–2024 жж. аралығында туберкулезге қарсы препараттарға қатысты ЖДР туралы хабарламалар жиілігінің динамикасы айқындалады.
2-суретте көрсетілген деректерге сәйкес, 2020 жылы ЖДР туралы хабарламалардың басым бөлігі ПВР- ға (53,2 %) тиесілі болған, ал ППР небәрі 15,8 % құраған, бұл резервтік терапия схемаларының басымдылығын көрсетеді. 2021 жылдан бастап ППР үлесі 63,7 %- ға дейін өсіп, ПВР 18,2 %- ға дейін төмендеді, бұл бірінші қатардағы терапияның белсенділігін көрсетеді. Ауыр реакциялар (ПТР) шамамен тұрақты деңгейде (~30 %) сақталды. 2022 жылы ППР – 41,5 %, ПВР – 29,4 %, ПТР – 28,9 % аралығында теңгерім байқалды. 2023 жылы ППР күрт 113,1 %- ға, ПВР 70,2 %- ға дейін артты, ал ПТР 18,9 %- ға дейін төмендеді. 2024 жылға қарай ППР ең жоғары деңгейге (129,1 %) жетіп, ПТР 46,9 %- ға дейін өсті, сонымен қатар ПВР 38,9 %- ға дейін төмендеді.
3-сурет. 2020–2024 жылдар аралығында жекелеген қарсытуберкулездік дәрілік заттар топтарында жағымсыз дәрілік реакциялар туралы хабарламалардың жиілігі.
Туберкулезді емдеуге арналған дәрілік заттардың ішінде талданған кезеңде ең көп хабарламалар циклосеринге тиесілі болды (3-сурет), ол бойынша жалпы 100-ден астам жағдай тіркелген, әрі 2020 жылдан 2024 жылға дейін хабарламалардың жиілігі біртіндеп артты. Әдебиеттерді талдау циклосерин қабылдаған науқастарда психиатриялық бұзылыстардың жоғары жиілігін растайды [6,7,8,9,10]. Біздің бақылауымызда психикалық бұзылыстар барлық жылдары елеулі болып қала берді (2023 ж. – 58 %). Сонымен қатар циклосериннің, линезолидтің және этамбутолдың айқын нейротоксикалығы байқалды. Психикалық және неврологиялық бұзылыстар циклосеринді қолдану барысында тырысу синдромы, психикасының бұзылуы, сандырақ, елестеулер түрінде көрініс берді. Науқастарға дезинтоксикациялық терапия жүргізіліп, В6 витамині жоғары дозада тағайындалды
4-сурет. 2020–2024 жылдар аралығында қарсытуберкулездік дәрілік заттардың клиникалық көріністері бойынша хабарламалардың жиілігі 4-суретте жанама әсерлер топтары мен олардың клиникалық көріністері көрсетілген. ЖДР- дың клиникалық көріністерінің таралуын талдау туберкулез қарсы терапияның жанама әсерлер бейінінде айқын өзгерістерді анықтады. Бұл өзгерістер дәрілік препараттарды тағайындау динамикасын және фармаконадзор тактикасының өзгеруін көрсетеді.
Бұл құрылымдық деректер жағымсыз реакциялардың ауыр түрлерінің артуын көрсетуі мүмкін, бұл қолданылып жүрген қарсытуберкулездік препараттардың қауіпсіздігін бағалау мақсатында тереңдетілген талдауды қажет етеді. Сондай-ақ ПТР- дың көбеюі пациенттер контингентінің өзгеруімен, оның ішінде дәріге төзімді туберкулез түрлерінің үлесінің артуымен байланысты болуы ықтимал. ЖДР көбіне терапияның 2–3-айында дамыды. Дезинтоксикация жүргізілгеннен кейін ЖДР даму ықтималдығы айтарлықтай төмендеді, себебі уыттылығы төменірек басқа дәрілік препараттарға ауыстыру жүзеге асырылды. ЖДР дамуына байланысты шамамен 90 % жағдайда науқастың жағдайы мен зертханалық көрсеткіштері қалыпқа келгенге дейін дәрілік терапияны уақытша тоқтату қажет болды.
Рифампицин+изониазид, амикацин, канамицин, протуб, акурит, сиртуру, капреомицин сияқты кейбір препараттар барлық бақылау жылдары ЖДР бойынша тұрақты, бірақ төмен деңгейде хабарламалар көрсетті. Бұл олардың қауіпсіздік бейінінің анағұрлым қолайлы болуын немесе қолданылуының шектеулігін көрсетуі мүмкін. Айта кетерлігі, изониазид ұзақ уақыт қолданылып келе жатқанына қарамастан, ЖДР- дың елеулі үлесін сақтап отыр, әсіресе 2024 жылы. Бұл жағдай химиопрофилактика және емдеу бағдарламалары аясында тұрақты бақылауды талап етеді.
**МЛУ-ТБ бар науқастарда линезолид ( амизолид ) жиі неврологиялық (невропатия мен офтальмопатияны қоса алғанда ) және гематологиялық уыттылықпен байланысты, әсіресе препаратты ұзақ уақыт қолданғанда және оның жоғары концентрацияларында. Асқыну қаупі дене салмағы төмен науқастарда, жоғары дозада немесе бүйрек функциясы бұзылған жағдайда артады. Линезолидті қамтитын жаңа, қысқартылған схемалар контексінде мониторинг пен қауіпсіздікті бағалаудың стандартталған критерийлері қажет. Бұл деректер біздің зерттеуіміздегі линезолид бойынша хабарламалардың санына сәйкес келеді. Әдеби деректерге сәйкес, мультирезистентті туберкулезді емдеу бағдарламаларында бедаквилинді ұзақ қолдану барысында пациенттердің 20,9 %- ында QT аралығының ұзаруы тіркелген, бірақ тек 0,5 %-ы ғана осы әсерге байланысты емді тоқтатқан. Кардиоуыттылық ( QT- ның ұзаруы ) – ең жиі және клиникалық тұрғыдан маңызды жанама әсер болып табылады, ал гепатоуыттылық пен гематологиялық реакциялар көбіне басқа препараттармен бірге қолданғанда кездеседі және мұқият мониторингті қажет етеді.**
** Алайда, пайда мен қауіптің тепе- теңдігін жеке бағалау қажеттілігі, әсіресе жүрек-қантамыр аурулары бар жағдайда, ерекше маңызды. Бедаквилинге байланысты ЖДР- дың ( QT аралығының ұзаруы, гепатоуыттылық ) артуы жөніндегі біздің деректер әдеби мәліметтермен сәйкес келеді. Мұндай жағдайда препараттарды дереу тоқтату және десенсибилизациялаушы, дезинтоксикациялық, гемостатикалық құралдарды қолдану талап етілді. Жеке пациенттік деректерді қамтитын зерттеулер левофлоксацин мен моксифлоксациннің ЖДР даму қаупі төмен екенін көрсетті, олар терапияны тоқтатуды қажет етпейді. Препараттар әдетте жақсы көтерімді, асқазан-ішек жолы тарапынан реакциялар – диарея, құсу байқалды. Жалпы алғанда, қауіпсіздік профилі расталды, алайда тірек-қимыл аппараты ауруларының даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Бұл деректер біздің зерттеуімізде аталған препараттар бойынша хабарламалардың салыстырмалы түрде төмен көрсеткіштерімен үндеседі.**
** Гепатоуытты реакциялар айқын төмендеуді көрсетті — 2022 жылы 102,1 жағдайдан 2024 жылы 46,6 жағдайға дейін. Мұндай төмендеу, шамасы, емдеу схемаларын қайта қараумен байланысты, соның ішінде гепатоуыттылық әлеуеті жоғары препараттарды ( пиразинамид, изониазид, рифампицин ) алып тастау немесе олардың дозасын азайту. Бұл препараттар дәрілік гепатиттің жиі жағдайларымен ассоциацияланған. Әсіресе пиразинамид пен изониазид бойынша хабарламалардың жоғары үлесі оларды қолдану кезінде әрі қарай мұқият мониторинг жүргізудің қажеттілігін растайды. Көру бұзылыстарының жиілігі (2023 жылы 5,2 %) этамбутолды ұзақ қолданумен байланысты болуы мүмкін, себебі ол көру жүйкесіне дозалық тәуелді уыттылығымен белгілі.**
Дерматологиялық реакциялар мен аллергиялар 2023 жылы ең жиі кездесетін ЖДР түрлерінің бірі ретінде тіркелді (8,5 %- ға дейін ). Бұл, әсіресе изониазид, рифампицин және фторхинолондарға тән жанама әсерлермен сәйкес келеді Нефротоксикалық әсерлер салыстырмалы түрде тұрақты деңгейде сақталды, алайда олардың жиілігі айтарлықтай төмен (2024 жылы 3,8 %- ға дейін ). Бұл жанама әсерлер ең алдымен аминогликозидтерге ( амикацин, канамицин ) тән
Нәтижелер туберкулезге қарсы терапияда, әсіресе нейро - және гепатотоксикалық потенциалы бар препараттарға қатысты ЖДР тұрақты мониторингінің маңыздылығын көрсетеді. Нәтижелер 2020-2025 жылдардағы әлемдік әдебиеттің өзекті деректеріне сәйкес келеді және туберкулезді емдеуге және фармакологиялық қадағалауға дербестендірілген көзқарас қажеттілігін негіздейді.
1. Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment–2017; Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, et. al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. 2018 Sep 8;392(10150):821-834. doi : 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. PMID: 30215381; PMCID: PMC6463280. 2. WHO. Active TB Drug-Safety Monitoring and Management ( aDSM ): Framework for implementation. Geneva: World Health Organization; 2015. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/204465 3. Dooley KE, Rosenkranz SL, Conradie F, Moran L, Hafner R, von Groote- Bidlingmaier F, Lama JR, Shenje J, De Los Rios J, Comins K, Morganroth J, Diacon AH, Cramer YS, Donahue K, Maartens G; AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5343 DELIBERATE Study Team. QT effects of bedaquiline, delamanid, or both in patients with rifampicin-resistant tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Infect Dis. 2021 Jul;21(7):975-983. doi : 10.1016/S1473-3099(20)30770-2. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33587897; PMCID: PMC8312310. 4. Kushemererwa O, Nuwagira E, Kiptoo J, Yadesa TM. Adverse drug reactions and associated factors in multidrug-resistant tuberculosis: A retrospective review of patient medical records at Mbarara Regional Referral Hospital, Uganda. SAGE Open Med. 2023 May 3;11:20503121231171350. doi : 10.1177/20503121231171350. PMID: 37152841; PMCID: PMC10161297. 5. Bhargava A, Bhargava M. Tuberculosis deaths are predictable and preventable: Comprehensive assessment and clinical care is the key. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis. 2020;19:100155. doi:10.1016/j.jctube.2020.100155. PMID: 33240887; PMCID: PMC7669642. 6. Wang J, Pang Y, Jing W, Chen W, Guo R, Han X, Wu L, Yang G, Yang K, Chen C, Jiang L, Cai C, Dou Z, Diao L, Pan H, Wang J, Du F, Xu T, Wang L, Li R, Chu N. Efficacy and safety of cycloserine -containing regimens in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a nationwide retrospective cohort study in China. Infect Drug Resist. 2019 Apr 3;12:763-770. doi : 10.2147/IDR.S194484. PMID: 31040707; PMCID: PMC6452793.
