МОЗГ И ПАМЯТЬ Лектор: д.б.н. В.А. Дубынин, биологический ф-т МГУ
В предыдущих лекциях обсуждались в основном такие компоненты поведения и психической деятельности, как запускаемые извне рефлексы и формируемые внутри мозга потребности. Оба они в основе врожденные. Сегодня мы рассмотрим, как на их базе возни-кают приобретенные составляющие поведения, которые делают реакции нервной системы более разнообразными, сложными и тонко адаптированными к условиям жизни, обитания. 2 Идея о том, что в все реакции можно разделить на врожденные и приобретенные была четко сформулирована в 19 в.: И.М. Сеченов « Физиология нервных центров» (1891) И.П. Павлов (Ноб. премия 1904) «психическое слюноотделе- ние», безусловные и условные рефлексы сеченов
3 Опыты И.П. Павлова – первый пример объективного исследования поведения, обучения и формирования памяти: звонок пища пауза пауза звонок пища и т.д. звонок пища Измеряем слюно- отделение в этот интервал времени (например, 15 сек) Перед обучением Обучение После обучения Условный стимул Безусловный стимул Условная реакция
4 звонок пища пауза пауза и т.д. звонок пища звонок пища Измеряем слюно- отделение в этот интервал времени (например, 15 сек) Число капель слюны Номер сочетания звонка и еды 20 10 0 2 4 6 8 10 S- образная кривая обучения: свидетельствует о том, что исходно незначимый стимул стал значимым и теперь запускает реакцию слюноотделения.
5 Т.о., в результате процедуры обучения (повторного сочетания исходно незначимого стимула и врожденной реакции) в мозге возник новый канал для передачи информации : до опыта слюно-отделение запускала только пища, а теперь – еще и звонок («сопутствующий стимул»). Место возникновения такого канала – кора больших полушарий. ПИЩА СЛЮНО- ОТДЕЛЕНИЕ ЗВОНОК безусловный рефлекс условный рефлекс Число капель слюны Номер сочетания звонка и еды 20 10 0 2 4 6 8 10 S- образная кривая обучения: свидетельствует о том, что исходно незначимый стимул стал значимым и теперь запускает реакцию слюноотделения.
6 ПИЩА СЛЮНО- ОТДЕЛЕНИЕ ЗВОНОК ПИЩА СЛЮНО- ОТДЕЛЕНИЕ ЗВОНОК безусловный рефлекс условный рефлекс: в коре больших полушарий образуется новый канал для передачи информации между слуховой и вкусовой (островковой) корой; приобре- тенный рефлекс «надстраивается» над врожденным Язык Продол- говатый мозг и мост Таламус
Сходная ситуация: крысу учат прыгать на полку в ответ на вкл. лампочки (иначе – слабый удар тока). Это также пример условного рефлекса («ассоциативное обучение»). лампочка прыжок Центры положительного подкрепления включаются при получении биологически полез-ных стимулов либо избегании биол. вредных стимулов. Анатомически это гипоталамус, базальные ганглии, голубое пятно, дофаминергические структуры среднего мозга. В формировании нового канала для передачи информации участвуют: сенсорный (зрительный) центр центр, запускающий реакцию промежуточные нейроны коры. Добавим также центры положитель-ного подкрепления. 7 эл. ток Ламп.
Новые каналы для передачи информации формируются между нейронами коры за счет повышения эффективности соответствующих синапсов. В основе: активация деятель-ности главного возбуждающего медиатора мозга – глутами-новой кислоты (глутамата). Сходная ситуация: крысу учат прыгать на полку в ответ на вкл. лампочки (иначе – слабый удар тока). Это также пример условного рефлекса («ассоциативное обучение»). лампочка прыжок В формировании нового канала для передачи информации участвуют: сенсорный (зрительный) центр центр, запускающий реакцию промежуточные нейроны коры Добавим также центры положитель-ного подкрепления. 8 эл. ток Ламп. Устойчивая активация глутаматных синапсов – основной способ формирования долговремен-ной памяти, значительная часть которой – ассоциации между любыми сенсорными стиму-лами и любыми реакциями (двигат. и вегетат.). Эти ассоциации – основа поведен-ческих программ, значимость которых растет при успешной реализации (на нейронном уровне такой рост озна-чает все более выраженную актива-цию синаптической передачи).
9 Биологический смысл приобретенных (условных) рефлексов – заглянуть в будущее, предугадать наступление важных («подкрепляющих») событий и соответствующим образом подготовиться, скорректировать поведение. Можно прожить и только за счет врожденных реакций, но с обучением лучше! прячется БОЛЬ красное пятно запах поиск еды ест «хороший вкус»
Разнообразие типов памяти: кратковременная и долговременная ; ассоциативная и неассоциативная (без положительного подкрепления). В любом случае – это модификация синапсов (и рефлекторных дуг в целом). Аналогия мозга – Интернет (обучение = установление устойчивого соединения между двумя точками). Для дальнейшего разговора обратимся к современной синаптологии. 10
11 Синаптичес- кая активность: межклеточная передача сигнала в контактах-синапсах с помощью особых веществ (медиаторов), вызыва-ющих реакцию следующей клетки (в пределах нейрона сигнал передается в форме электрических импульсов – ПД). синапс
Один нейрон – тысячи синапсов 12
Основные части синапса: * окончание отростка нейрона * синаптические пузырьки (везикулы) с медиатором * пресинаптическая мембрана * синаптическая щель * постсинаптическая мембрана Основные этапы передачи сигнала в синапсе: Электрический импульс, бегущий по мембране нейрона (потенциал действия = ПД; длительность около 1 мс, амплитуда около 100 мВ) запускает движение везикул и выброс медиатора в синапт. щель Медиатор воздействует на постсинаптические белки-рецепторы 3. Рецепторы вызывают возбуждение (вход Na + ) либо торможение (вход Cl – ) следующей клетки (возбуждение может вести к генерации ПД; торможение мешает возникновению ПД, затрудняя проведение сигнала). 13
Выброс (экзоцитоз) медиатора в синаптическую щель происходит после появления ПД, который вызывает открывание электрочувствительных Са 2+ -каналов (примерно на 2-3 мс). Особые белки- насосы быстро удаляют Са 2+ из пресинаптического окончания, иначе выброс медиатора не прекратится. В результате в пресинаптическое окончание успевает войти несколько сот ионов Са 2+, которые активируют белки, запускающие экзоцитоз. Для экзоцитоза одной везикулы требуется не < 4-х ионов Са 2+. Приход одного ПД в среднем вызывает выброс содержимого примерно 50 везикул, после чего медиатор действует на белки-рецепторы.
СУММАЦИЯ: реакция на исходно незначимый, но повторно (с небольшим интервалом) действующий стимул. Т.е. мозг «обращает внимание» на регулярно повторяющийся (пусть и слабый) раздражитель. Классические работы выполнены Эриком Кенделом (Ноб. премия, 2000) на голожаберном моллюске аплизии. Стимул – струя воды из трубочки. Реакция (пассивно-оборонительная) – втягивание жабры. Основные механизмы суммации – пресинаптические (прежде всего, накоп-ление кальция и рост числа «лопающих-ся» при очередном стимуле везикул). Аплизия выбрасывает чернила (защитная р-я)
1 – мышца, втягивающ. жабру; 2 – мотонейрон; 3 – синапс, в котором происходит суммация; 4 – сенсорный нейрон; 5 – жабра. Слабый стимул : реакция только на 5-й раз (интервал между стимулами не должен быть слишком велик). 16 График накопления ионов кальция в пресинаптическом окончании Реакция мембраны мотонейрона волны воз- буждения -50 мВ -70 мВ ПД и запуск реакции
1 – мышца, втягивающ. жабру; 2 – мотонейрон; 3 – синапс, в котором происходит суммация; 4 – сенсорный нейрон; 5 – жабра. Слабый стимул : реакция только на 5-й раз (интервал между стимулами не должен быть слишком велик). 17 График накопления ионов кальция в пресинаптическом окончании Реакция мембраны мотонейрона волны воз- буждения порог -50 мВ -70 мВ ПД и запуск реакции
Слабый стимул : реакция только на 5-й раз (интервал между стимулами не должен быть слишком велик). График накопления ионов кальция в пресинаптическом окончании Реакция мембраны мотонейрона 18 Свойства суммации : если реакция появилась – она возникает на каждый очередной стимул чем чаще стимуляция, тем быстрее наступает суммация суммация может развиться в любом синапсе срок сохранения модифи-кации синапса – несколько минут («короткая» кратковременная память) волны воз- буждения порог -50 мВ -70 мВ ПД и запуск реакции Примеры : любое ритмическое или постоянное действие на человека сенсорных стимулов (капанье воды, прикосновение, раздражающие звуки, запахи и т.д.).
Долговременная потенциация (ДолгП): пусть реакция на слабый стимул отсутствует далее – подаем сильный стимул, запускающий реакцию если синапс способен к ДолгП, то даже через несколько часов после сильного стимула слабый раздражи-тель может запускать его реакцию ДолгП наблюдается только в синапсах с NMDA- рецепторами (медиатор – глутаминовая кислота = Glu ). Глутаминовая к-та 19
Уникальная особенность NMDA- рецепторов ( в отличие от других рецепторов к Glu) состоит в том, что их канал может блокировать ион Mg 2+ ( «магниевая пробка» – см. нижний рисунок). В тако й ситуации рецептор выключен, и Glu не вызывает возбуждения синапса. Однако, если заряд в нейроне оказывается выше уровня -30 мВ, Mg 2+ удаляется из канала ( «выбивание пробки»), и рецептор переходит в рабочее состояние (верхний рисунок). Этот механизм – один из важнейших способов резко, практически мгновенно усилить эффектив-ность работы синапса ( с оздать новый канал для передачи информации ). Подобные изменения лежат в основе формирования «длительной» кратковременной памяти, поскольку возврат магния обычно происходит только через несколько часов. 20
Наиболее очевидный способ удаления Mg 2+ : ПД, запущенный с помощью не- NMDA- рецепторов к Glu, находящихся на той же постсинаптической мембране. NMDA рец. не- NMDA рец. выброс глутамата выброс глутамата не- NMDA рец. NMDA рец. Данный синапс исходно не про-пускал слабые сигналы, вызы-вающие небольшой выброс Glu. После однократной сильной стимуляции, запустившей ПД через не- NMDA- рецепторы, произошло «выбивание пробок». Теперь на постсинаптич. мембране включились NMDA- рец. (обычно их в неск. раз больше, чем не- NMDA ), и даже слабый сигнал вызы-вает большое возб-е, запуская ПД. 21
1 – не- NMDA -рецептор; 2 – NMDA- рецептор и ион Mg 2+ 3 – везикула с Glu 4 – ионный канал, через который входит Na +, запуская ПД. Данный синапс исходно не про-пускал слабые сигналы, вызы-вающие небольшой выброс Glu. После однократной сильной стимуляции, запустившей ПД через не- NMDA- рецепторы, произошло «выбивание пробок». Теперь на постсинаптич. мембране включились NMDA- рец. (обычно их в неск. раз больше, чем не- NMDA ), и даже слабый сигнал вызы-вает большое возб-е, запуская ПД. 22
Подобного рода синапсы, способные практически мгновенно увеличить эффективность работы, характерны для коры больш. полушарий и, осо-бенно, гиппокампа, избирательно связанного с кратковременной памятью. Гиппокамп – область старой коры в глубине височной доли. Его аксоны образуют пучок белого вещества – свод. По своду информация через таламус достигает коры больших полушарий и, прежде всего, поясной извилины, а затем возвращается в гиппокамп (круг Пейпеза [ Papez ] ). Гиппо- камп 23 Гиппокамп Свод
Круг Пейпеза: гиппокамп (1) через свод (2), мамиллярные тела (3) и передние ядра таламуса (4) связан с поясной извилиной (5), а поясная извилина через нейроны старой коры (зубчатой извилины) – с гиппокампом. 1 2 3 4 5 Гиппокамп Поясная извилина Другие отделы коры Синапсы с NMDA- рецепторами на входе в гиппокамп: «выбивание пробок» при сильном сигнале Центры положит. и отрицат. подкреп- ления «запись» «воспроиз- ведение» По ходу дня нейронные контуры круга Пейпеза заполняются информа-цией, ассо-циированной с различными сенсорными центрами коры и центрами потребностей (эмоций). 24
Гиппокамп – структура, по-видимому, исходно предназначенная для пространственной памяти (рептилии); позже приобретает более широкие функции (зрительные и слуховые каналы, эмоционально значимые события). 25 Ограничения гиппокампа: относительно небольшой объем памяти (переполнение – «эффект музея») электрошок (электросудорожная терапия) вызывает тотальное выбивание магниевых пробок и ретроградную амнезию (исп-ся, прежде всего, при тяжелых депрессиях; около 1 млн. больных в год); сходный эффект – эпилептические припадки; информация хранится в течение «рабочего дня» и во сне теряется – если не успела перезаписаться в долговременную форму сновидения – способ сохранить информа-цию на круге Пейпеза даже во сне.
Импринтинг = запечатление. Конрад Лоренц, серые гуси. «Впечатывание в мозг» определен-ной ключевой информации в строго определенный период онтогенеза. 26 детеныш образ родителя родитель образ детеныша место рождения «пища детства» потенциальный половой партнер первый половой партнер и др.
1 – обучающийся (самый активный) синапс 2 – обучающийся нейрон 3 – нейрон, запускающий реакцию БЕЛАЯ ЧЕРНАЯ РЫЖАЯ Импринтинг – врож-денная программа с «пустым» пусковым звеном, которое заполняется опред. сенсорным образом (зрит., слуховым, обонятельным); идет без подкрепления; будучи сформирован, сохраняется пожизненно (очень прочен). Врожденные свойства «мамы»: оптимальный размер, движется, звучит. 27
28 Сенсорный c тимул (медиатор – глутамат Glu ) ОБУЧАЮ- ЩИЙСЯ НЕЙРОН Ген рецеп - тора Glu Вт.п. Рибосомы: синтез допол- нит. рецепторов Glu Вновь образованные рецепторы Glu встраиваются в мембрану сенсорного синапса, повышая его эффективность. РЕЗУЛЬТАТ: сенсор- ный стимул запускает ПД и реакцию Вт.п. = вторичные посредники передают сигнал от рецептора внутри клетки (цАМФ, ИТФ, ионы Са 2+ и др.). Основной механизм импринтинга – синтез дополнительных рецепторов к Glu и встраивание их в наиболее активный синапс. Для этого – воздействие на ядерную ДНК.
29 Импринтинг – модель формиро-вания долговременной памяти. Лосята – импринтинг образа матери; лосихи – импринтинг запаха детеныша. Полевки – импринтинг «супружеской верности». В жизни человека значимо проявляется при первых сраба-тываниях врожденных про-грамм (детское поведение, обо-ронительное, половое, «ранняя детская память» о пищевых отравлениях и др.). В психологии: «импрессинг».
Возвращаемся к ассоциативному обучению : аналогично импринтингу, при выработке условного рефлекса, прежде всего, растет количество рецепторов в обучающемся синапсе. 30 реакция двигательный или вегетативный нейрон стимул сенсорный нейрон обучающийся нейрон Центры положительного подкрепления При этом на обучающемся нейроне должны сходиться сенсорный сигнал и информация о конечном успехе деятельности (центры положительного подкрепления).
Сенсорный c тимул (медиатор – глутамат Glu ) Положительное подкр-е (медиатор, например, NE ) ОБУЧАЮЩИЙСЯ НЕЙРОН Ген рецеп - тора Glu Вт.п. 1 Вт.п. 2 Рибосомы: синтез доп. рецепторов Glu Вновь образованные рецепторы Glu встраиваются в мембрану сенсорного синапса. Вт.п. – вторичные посредники (цАМФ, ИТФ, ионы Са 2+ и др.) 31 РЕЗУЛЬТАТ: исходно незначимый стимул запускает ПД и реакцию
Для значимой активации синтеза рецепторов необходимо длительное «давление» на обучающийся нейрон. В отсутствии условного стимула это давление обеспечивает круг Пейпеза, записывающий и воспроизводящий информацию о раздражителе, сопровождав-шемся подкреплением. Именно этот механизм лежит в основе перезаписи кратковременной памяти в долговременную. 32 реакция двигательный или вегетативный нейрон стимул сенсорный нейрон обучающийся нейрон Центры положительного поткрепления Круг Пейпеза (гиппокамп, поясная изви-лина и др. «ЗАПИСЬ» «ВОСПРОИЗ- ВЕДЕНИЕ»
33 Повреждение гиппокампа (особенно – двусторон-нее) ведет к ухудшению кратковременной памяти, а также к нарушению формирования новой долговременной памяти. Оливер Сакс «Антрополог на Марсе» (Последний хиппи). Проблема противоположной направленности – сверхпамять, иногда наблюдающаяся у людей с аутизмом, врожденными по-вреждениями ЦНС. Ким Пик – «Человек дождя». Центры положительного подкрепления
Итак, память – это сетевое свойство нейронов коры больших полушарий. При этом мы пока говорили о сенсорно-эмоциональной памяти; о моторной памяти необходим отдельный разговор 34 Основные правила (условия) обучения выделил уже Павлов: Повторное сочетание исходно незначим. стимула и положительного подкрепления («повторение – мать учения»). Чем значимее подкрепление, тем быстрее идет обучение («кнут» часто значимее, чем «пряник»). Не должно быть сильных отвлекающих факторов («явная доминанта»). Мозг должен находиться в хорошем функциональном состоянии (не быть сон-ным, слишком голодным / сытым и т.п.).
Итак, память – это сетевое свойство нейронов коры больших полушарий При этом мы пока говорили о сенсорно-эмоциональной памяти; о моторной памяти необходим отдельный разговор. 35 Обучение идет «фатально», вне прямой зависимости от сознания; психотравмы сложно забыть (и порой нужны препараты, ослабля- ющих память…). Но чаще все-таки мечтают о веществах, улучшающих память. Середина 20-го века: гипотеза о «молекулах памяти» – специфи-ческих РНК и белках (таблетка «алгебра»). Сейчас мы понимаем, что таких молекул нет, и прямой вход в системы памяти мозга крайне затруден…
36 36 НООТРОПЫ. Выделяются в особую группу лекарственных препаратов. Их объединяет способность стимулировать высшие психические функции (память, мышление), если эти функции ухудшены в результате недостаточной зрелости, заболевания, травмы, хронической перегрузки и т.п. 36 Ноотропы в значительном числе случаев усиливают выработку энергии нейронами (являются легко метаболизируемыми веществами, сходными с ГАМК). Но есть и другие группы ноотропов, улучшающие состояние мембран нервных клеток, обмен аминокислот в них, антиоксиданты, витамины и т.п. Ноотропным действием может обладать даже диета. Почти все ноотропы действуют мягко, медленно, при хроническом применении (2-3 недели). Исключение: «быстрый» ноотроп СЕМАКС; его введение показано немедленно после инсульта, травмы и т.п.
37 37 37 Не путать ноотропы с веществами, влияющими на работу синапсов – особенно, если имеется позитивный эмоцио-нальный компонент. Тогда перед нами антидепрессант либо психомоторный стиму-лятор, ведущий к форми-рованию привыкания и зависимости ( наркотики вызывают патологич. обучение!!!). Ноотропы в значительном числе случаев усиливают выработку энергии нейронами (являются легко метаболизируемыми веществами, сходными с ГАМК). Но есть и другие группы ноотропов, улучшающие состояние мембран нервных клеток, обмен аминокислот в них, антиоксиданты, витамины и т.п. Ноотропным действием может обладать даже диета. Почти все ноотропы действуют мягко, медленно, при хроническом применении (2-3 недели). Исключение: «быстрый» ноотроп СЕМАКС; его введение показано немедленно после инсульта, травмы и т.п.
38 38 38 Не путать ноотропы с веществами, влияющими на работу синапсов – особенно, если имеется позитивный эмоцио-нальный компонент. Тогда перед нами антидепрессант либо психомоторный стиму-лятор, ведущий к форми-рованию привыкания и зависимости ( наркотики вызывают патологич. обучение!!!). Самостимуляция центров положительных эмоций
39 39 Стимуляция задней части лоб-ной доли правого либо левого полушария подкреплялась стимуляцией прилежащего ядра, если крыса сворачивала налево либо направо. В результате была вырабо- тана четкая ассоциация, позволяющая управлять движением животного. К Р Ы С А – С У П Е Р А Г Е Н Т
Все это – «положительное обучение», приводящее к формир-ю новых каналов для передачи информации. Мозг умеет также активно избавляться от неэф- фективных программ («отрицательное обучение»). Оно запускается центрами отрицат. подкрепления (включаются, если поведение не достигло успеха). На субъективном уровне при этом возникают отрицат. эмоции, на уровне информационных каналов – ослабление эффективности синапсов либо подключение к каналам тормозных нейронов. Стимуляция центров отрицательн. подкрепления в задней части гипо- таламуса останавливает всякую текущую деят-ть («фрустрация»). В данной области мало работ, но отрицат. обучение имеет огромное значение для выстраивания «рей- тинга» поведенческих программ; оно же – основа нашего воспитания … На фото: Хосе Делгадо и бык, 1963. 40
Нейрон, посылающий сигнал Аксон Нейрон, принимающий сигнал Синапс Дендрит Аксонная терминаль нейрона, посылающего сигнал Глутамат АМРА- рецептор NMDA - рецептор 1. Активация АМРА-рецеп- тора ведет к деполяризации мембраны Ампакины усиливают реакцию АМРА- рецепторов на глутамат 2. Активация NMDA -рецептора после деполяризации мембраны вызвает образование цАМФ 3. цАМФ активи-рует CREB 4. CREB запускает активацию ряда генов 5. Активированные гены начинают синтез белков, увеличивающих эффек-тивность синапсов Нейрон, принимающий сигнал Ген Ядро Белки, повышаю- щие эффектив- ность синапсов Фосфодиэстераза (разрушает цАМФ) МЕМ 1414 и ряд других препаратов пролонгируют активацию CREB - пути, подавляя фосфодиэстеразу Активирован- ный CREB цАМФ Ампакины и активаторы CREB – новые группы препаратов, улучшающих запоминание. CREB (cAMP response element-binding protein) -транскрипционный фактор; связывается с определёнными последовательностями ДНК, которые называются CRE (cAMP response elements), регулируя (усиливая или ослабляя) транскрипцию соответствующих генов.
Схема, где показаны некото-рые типы пластических изменений синапса, увеличивающие эффектив-ность передачи сигнала: (1) влияние на гены, ведущее к синтезу дополнительных глутаматных рецепторов; (2) фосфорилирование и дополнительная активация глутаматных рецепторов; (3) встраивание в мембрану находящихся в цитоплазме АМРА-рецепторов. Обратите внимание на роль вторичных посредников – цАМФ и ионов Са 2+, поступа-ющих в постсинаптическую клетку через каналы NMDA- рецепторов. 1 2 3 NMDA, AMPA, каинатные – типы рецепторов к глутаминовой кислоте.
Спасибо за внимание!
