федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава РФ) Кафедра биологии Выполнила: студентка 220 группы лечебного факультета Вальгамова Лидия Григорьевна Проверила: Баянова Анна Евгеньевна
Известно, что ожирение является заболеванием с наследственной предрасположенностью. И хотя вероятность развития ожирения и степень его проявления во многом зависят от образа жизни и характера питания, в исследованиях, проведенных на близнецах, было показано, что генетические факторы играют важную роль в этиологии ожирения. Всего в публикациях последних лет описано более 430 генов, маркеров и хромосомных участков, связанных с ожирением у людей. Среди редких форм ожирения можно выделить две группы - синдромы, сочетающиеся с развитием ожирения, и моногенные формы ожирения.
К синдромальным формам относят ожирение, наблюдаемое при остеодистрофии Олбрайта, синдроме Прадера–Вилли, Дауна, Кохена, Лоуренса–Муна–Барде–Бидля и др. Эти формы ожирения отличаются широким клиническим полиморфизмом. Особенностями синдромальных форм ожирения являются разный возраст дебюта ожирения - от первых месяцев жизни до периода позднего детства, разная степень его выраженности - от умеренного до морбидного, наличие специфических фенотипических черт. Как правило, все эти пациенты имеют неврологические нарушения, выраженную задержку психомоторного развития и сниженный интеллект. Несмотря на то, что для большинства синдромов определены генетические дефекты и маркеры, их функция остается неизвестной. Поэтому патогенез и причины развития ожирения синдромальных форм также не установлены.
Наиболее ярким примером роли генетики в контроле веса и энергетического гомеостаза являются мутации в одиночных генах, приводящие к развитию стойкого морбидного ожирения. Это так называемые моногенные формы ожирения. Из известных на сегодняшний день моногенных форм ожирения большинство связано с нарушениями лептин-меланокортинового пути регуляции массы тела. Лептин - это гормон, специфично участвующий в регуляции массы тела у человека. Мутации генов, нарушающие синтез любого из компонентов лептин-меланокортинового пути, могут приводить к развитию стойкого морбидного ожирения на фоне полифагии. У человека описаны мутации генов лептина (LEP, 7q31.3), рецептора лептина (LEPR, 1p31–p32), проопиомеланокортина (РОМС, 2p23.3), рецепторов меланокортинов 3-го и 4-го (МС3R и МС4R, 18q22). Морбидное ожирение, прогрессирующее с раннего детства, - наиболее общий признак всех моногенных форм, подтверждающий центральную роль этих генов в регуляции массы тела.
Синдром Барде-Бидля – редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы цилиопатий, имеющее полиморфные клинические симптомы, включая дистрофию сетчатки, ожирение, полидактилию, задержку психического развития, гипогонадизм, дисфункцию почек.
Распространенность заболевания значительно варьирует в различных группах населения. Наиболее часто синдром Барде–Бидля встречается в закрытых популяциях острова Ньюфаундленд и кланах бедуинов Кувейта и Саудовской Аравии – 1: 13 500 и 1: 16 000 соответственно, среди арабов его распространенность составляет 1: 65 000, наиболее редко – с частотой 1: 140 000 и 1: 160 000 – синдром регистрируется среди жителей Северной Америки и Европы.
Впервые в 1866 г. английский офтальмолог Д.Лоренс и американский офтальмолог Р.Мун описали синдром, включающий пигментную дистрофию сетчатки, гипогонадизм, ожирение и умственную отсталость, а в 1920 г. французский врач Ж.Барде и чешский терапевт А.Бидль добавили к указанному симптомокомплексу полидактилию. Синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля считался единым заболеванием.
Однако впоследствии на основании различий клинических симптомов было выделено два синдрома. В отличие от синдрома Барде–Бидля, для синдрома Лоренса–Муна характерно отсутствие полидактилии и наличие прогрессирующей спастической параплегии и слабости дистальных групп мышц. В последние годы выявлены гены кандидаты, оказавшиеся одинаковыми для обоих заболеваний. Чаще всего отмечаются мутации в локусах BBS1 (11q13), BBS2 (16q22), BBS3 (3р13), BBS4 (15q21).
При аутосомно-рецессивном типе наследования родители являются обязательными гетерозиготами и не имеют симптомов, в то время как у братьев и сестер 25% вероятности быть здоровыми, 50% будут гетерозиготными и 25% будут затронуты этой болезнью. Триаллельное наследование подразумевает наличие как минимум трех мутаций для проявления фенотипа.
Синдром Барде–Бидля относится к цилиопатиям – группе заболеваний, связанных с нарушением функции ресничек. Оно развивается вследствие дефектов в генах BBS, которые кодируют белки, регулирующие функцию ресничек. Реснички широко представлены в различных органах и тканях организма млекопитающих, в том числе человека, и делятся на первичные (неподвижные) и вторичные (подвижные).
При синдроме Барде-Бидля нарушается функционирование первичных ресничек, которые участвуют в клеточной передаче сигналов, ориентации плоскости деления, органогенезе и гомеостазе. Большое содержание неподвижных ресничек в различных органах и тканях (фоторецепторы, киноцилии, остеоциты, клетки почечного эпителия, клетки желчевыводящих и панкреатических протоков) и их многофункциональность объясняют большое разнообразие клинических симптомов при данном заболевании.
Клинические проявления Весь комплекс указанных ранее нарушений у одного больного отмечается редко, значительно чаще диагностируют неполные формы синдрома, включающие 3-4 признака. Ожирение возникает рано, чаще на 1-2-м году жизни, постепенно прогрессирует, достигая обычно III-IV степени. Развернутая клиническая картина гипогонадизма формируется в пубертатный период, однако у мальчиков уже с первых лет жизни обнаруживают крипторхизм, гипоспадию, малые размеры наружных половых органов. Задержка полового развития свойственна и лицам женского пола, часто возникает первичная аменорея, описаны пороки развития гениталий: атрезия влагалища, удвоение матки и влагалища.
Нередким проявлением заболевания является отставание в росте. У взрослых больных нередко обнаруживают снижение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, изредка выявляют несахарный диабет. Клиническая картина синдрома характеризуется умственной отсталостью, которая варьирует от легкой дебильности до идиотии и часто коррелирует с выраженностью других симптомов. Иногда возникают судороги, спастическая параплегия, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения. При офтальмоскопии обнаруживается отложение пигмента на периферии сетчатки и в области соска зрительного нерва. Прогрессирующая дегенерация сетчатки приводит к снижению зрения уже с 6-7-летного возраста, вначале в виде гемералопии, в последующем (к 20-30 годам) развивается полная слепота.
Описаны и другие аномалии органов зрения: макулярная дегенерация, катаракта, миопия, атрофия зрительных нервов, нистагм и микрофтальм. Из пороков внутренних органов характерны дисплазия почек, их кистозное перерождение, нефросклероз, гидронефроз, гломерулонефрит, пиелонефрит и др. В ряде случаев описаны врожденные пороки сердца, фиброзное перерождение печени, кистозные изменения желчного протока, сглаженность борозд и асимметрия полушарий мозга, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия.
Диагностика Большую проблему для пациентов с синдромом Барде–Бидля в плане прогноза составляет прогрессирующая патология органов зрения и почек. Так, по данным литературы, слепота развивается у 98% пациентов к третьему десятилетию жизни, а у 8% пациентов диагностируется терминальная стадия хронической почечной недостаточности, при которой требуется диализ или трансплантация органа, при этом в большинстве случаев – в детском возрасте. Обследование, как правило, начинается с осмотра у офтальмолога. Палочко-колбочковая дегенерация выявляется у детей, начиная со школьного возраста, электро-физиологическими и морфологическими исследованиями. При проявлении других симптомов проводятся обследования у соответствующих специалистов (терапевт, ортопед, нефролог и др.). Пациентам также необходимо пройти обследование у медицинского генетика для поиска мутаций в генах, связанных с BBS.
Лечение Лечение больных с синдромом Барде–Бидля в настоящее время остается симптоматическим. Ведущая роль принадлежит борьбе с ожирением и метаболическим синдромом. Пациентам рекомендуются постоянный контроль массы тела, гипокалорийное питание, дозированная физическая нагрузка. Лекарственная терапия ожирения у детей ограничена, с 12 лет разрешен препарат орлистат – ингибитор желудочной и панкреатической липаз, которые участвуют в гидролизе триглицеридов и необходимы для всасывания жиров в тонком кишечнике. При развитии сахарного диабета, наряду с диетологической коррекцией, предполагающей ограничение употребления продуктов, богатых легкоусвояемыми углеводами, рассматривается вопрос о назначении детям старше 10 лет лекарственного препарата метформин гипогликемического действия.
Один из перспективных методов лечения ретинопатии при некоторых наследственных заболеваниях – генная терапия. В 2018 г. получено одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США) применения препарата «Лукстурна», представляющего аденоассоциированный вирусный вектор генной терапии для лечения пациентов с мутацией гена RPE65. Предполагается, что для отдельных пациентов с синдромом Барде–Бидля этот препарат будет также эффективным. Для лечения кистозной патологии почек по результатам экспериментальных исследований перспективным кандидатом считается рапамицин – ингибитор mTOR-сигнальных путей, приводящий к замедлению цистогенеза. Среди других возможностей таргетной терапии широко обсуждается использование агониста рецептора меланокортина в качестве потенциального терапевтического вмешательства против ожирения.
Е.А. Потрохова, М.Л. Бабаян, Л.С. Балева, М.П. Сафонова, А.Е. Сипягина - Синдром Барде–Бидля/ Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. №65:(6). Н.Н. Волеводз, И.А. Ерёмина, Т.В. Семичева. Ранняя диагностика синдрома Барде–Бидля, ассоциированного с ожирением/ Ожирение и метаболизм. 2008. №1. с 39-42. И.В.Борисов. Синдром Барде-Бидля: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2020. - Режим доступа: https://genokarta.ru/disease/Sindrom_Barde-Bidlya. (Дата обращения: 22.04.21). С.С. Попова - Наследственные и врожденные синдромы, сопровождающиеся ожирением. 2015. : [Электронный ресурс].- Режим доступа: https://health-ua.com/article/17082-nasledstvennye-i-vrozhdennye-sindromy-soprovozhdayushiesya-ozhireniem (дата обращения: 22.04.21) Литература
