Клюквина Наталия Геннадьевна Кафедра ревматологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова
Аутоиммунное заболевание, характеризующееся системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов, связанным с гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител
Частота нефрита при СКВ составляет 50-80% У 25-50% больных поражение почек появляется на ранних стадиях 5-летняя выживаемость больных с ОПВН – 72%, ДПВН – 67% Потребность в проведении гемодиализа и в пересадке почки возникает у 5-22% больных Первые 5 лет после трансплантации у 1-3% больных встречаются рецидивы ВН
Нужна ли биопсия почки при системной красной волчанке?
Протеинурия более 1 г/сут Активный мочевой осадок Прогрессирующая азотемия Двусмысленность или непоследовательность полученных данных (неизвестна давность, тяжесть и потенциальный ответ на терапию) Перекрест клинических данных (клинико-лабораторные проявления нефрита характерны для нескольких морфологических форм) Устойчивость к проводимой терапии
Диагностика СКВ в случае, когда экстраренальные проявления СКВ не очевидны. Оценка прогноза и выбор терапевтической стратегии в зависимости от гистологического класса, выраженности изменений, индекса активности и хронизации. Диагностика редких, но тяжелых внеклубочковых поражений почек – васкулита, интерстициального нефрита и тромботической микроангиопатии.
В клинических исследованиях: оценка ответа на проводимую, согласно протоколу, терапию В клинической практике: У пациентов с улучшением состояния почек, но сохраняющейся асимптоматической протеинурией – для решения вопроса о возможности минимизировать или отменить терапию. У пациентов с неожиданным увеличением сывороточного креатинина без признаков обострения СКВ – для выяснения причины ухудшения функции почек. У пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью – для решения вопроса о целесообразности усиления иммуносупрессии
Клеточная пролиферация Фибриноидный некроз* Клеточные полулуния* Гиалиновые тромбы Лейкоцитарная инфильтрация клубочка Интерстициальная инфильтрация мононуклеарными клетками
Индекс хронизации (0-12) Гломерулярный склероз (0-3+) Фиброзные полулуния (0-3+) Атрофия канальцев (0-3+) Интерстициальный фиброз (0-3+)
Признак Баллы 0 1 2 3 Гломерулосклероз abs < 25% 25-50% >75% Фиброзные полулуния abs < 25% 25-50% >75% Атрофия канальцев abs Легкая степень Умеренная степень Тяжелая степень Интерстициальный фиброз abs Легкая степень Умеренная степень Тяжелая степень
Индекс активности > 12: 10- летняя выживаемость - 60% Индекс активности <12 : 10-летняя выживаемость - 80% (П рогностически значимо наличие полулуний и фибриноидного некроза)
Индекс хронизации < 1 : 10- летняя выживаемость - 100% Индекс хронизации 2-3 : 10-летняя выживаемость - 68% Индекс хронизации > 4: 10-летняя выживаемость 32% (П рогностически значимо наличие атрофии канальцев и интерстициального фиброза)
Данные индексы имеют важное значение для терапии и прогноза пациентов с III и IV классами нефрита Прогностическая значимость индексов снижается у адекватно леченных пациентов, в связи с нестойкостью морфологических изменений, связанных с активностью Низкие значения индекса хронизации не влияют на исход Для данных индексов нет критических значений, предсказывающих прогноз, однако они необходимы для выбора терапии
Klippel J. et al., 1986, Balow J, et al., 1987
Протеинурия > 1г/сутки Эритроцитурия больше 10 000 в 1 мл Цилиндры гиалиновые и зернистые > 250 в 1 мл мочи Повышение уровня креатинина сыворотки крови Снижение клубочковой фильтрации
Класс ГН (ВОЗ) II III IV V Мочевой осадок 98 % 50 % 28 % 34,4 % Нефротический синдром 2 % 25 % 28 % 62,5 % Почечная недостаточность 0 25 % 43 % 3,1 %
Низкий уровень СН 50 в сочетании с высокими титрами антител к ДНК Резкое снижение содержания компонентов комплемента С3 и С4 Высокий уровень ЦИК Депозиты IgG и С3 в ДЭС
Морфологические : наличие полулуний, распространенный фибриноидный некроз и атрофия канальцевого эпителия Клинические : «раннее» начало нефрита, артериальная гипертензия, нефротический синдром (?) Другие: молодой возраст, мужской пол
Нормальный уровень сывороточного креатинина ( ≤ 1,2 мг/дл ) Клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин Протеинурия ≤ 0,2-0,3 г/сут. В мочевом осадке: - ≤ 1 эритроцита в п/зрения - Отсутствуют эритроцитарные и зернистые цилиндры
Улучшение почечной функции на фоне ГК 1976-1982 гг. Монотерапия ГК менее эффективна по сравнению с ЦФ Комбинация МП + ЦФ дает дополнительные преимущества Разработка схем, включавших ЦФ и МП Austin et al., 1986 Boumpas et al., 1992 Gourley et al., 1996
ЦФ + ГК АЗА + ГК снижение относительного риска удвоения сывороточного креатинина отсутствие влияния на выживаемость в целом высокий риск гонадной недостаточности снижение риска общей летальности отсутствие влияния на почечные исходы
Выбор схем и продолжительности лечения в зависимости от результатов гистологического исследований (морфологический класс ВН, показатели индекса хронизации и активности) и лабораторных показателй Индукционная терапия (снижение протеинурии и улучшение почечной функции) 3-6 месяцев Поддерживающая терапия (профилактика обострений)
ЦФ в/в или per os АЗА ММФ ЦФ в/в ежеквартально АЗА ММФ Фаза индукции Фаза поддержки
Развитие побочных эффектов ЦФ (лейкопения, алопеция, инфекционные осложнения, аменорея, геморрагический цистит, предрасположенность к злокачественным новообразованиям) Отсутствие достижения ремиссии (у 15-50% больных через 5 лет наблюдается двукратное повышение креатинина и развитие терминальной стадии ХПН) Развитие обострения на фоне поддерживающей терапии
Отсутствие достижения ремиссии (у 15-50% больных через 5 лет наблюдается двукратное повышение креатинина и развитие терминальной стадии ХПН)
Ремиссия Отсутствие ремиссии 5-летняя выживаемость (общая) 95% 69% 10-летняя выживаемость (общая) 95% 60% 5-летняя выживаемость (почечная) 94% 46% 10-летняя выживаемость (почечная) 94% 31%
Развитие обострения на фоне поддерживающей терапии
Частота рецидивов составляет 27-66% Обострения ВН развиваются в среднем через 4 года после ответа на терапию Вероятность развития обострения (4-5 год) – 78% для больных, получавших монотерапию ГК, и 30% - для больных, получавших ГК + ЦФ
Меньшая вероятность повторной ремиссии у больных с длительным периодом до достижения первичной ремиссии, и с коротким периодом после первичной ремиссии При рецидиве ВН длительность достижения ремиссии больше, что ведет к большей токсичности иммуносупресии
Развитие побочных эффектов ЦФ (лейкопения, алопеция, инфекционные осложнения, аменорея, геморрагический цистит, предрасположенность к злокачественным новообразованиям)
Частота Тошнота и рвота, слабость часто Алопеция (истончение волос) часто Цитопении (вследствие прямого действия на костный мозг, сопутствующей вирусной инфекции часто Инфекционные осложнения ( herpes zoster) часто Гонадотоксичность 23-41% Злокачественные новообразования (лимфомы, рак шейки матки, легких, гепатобилиарный рак) SIR 1.4-3.9 Геморрагический цистит (акролеин, микобактерия туберкулеза) Чаще на фоне перорального ЦФ
ГК + ЦФ ГК + АЗА ГК Аменорея 45-71% 18% 8% Herpes zoster 25-33% 11% 7% Геморрагический цистит 14-17% 0% 0%
Автор Число больных Средний возраст Доза ЦФ Аменорея (%) Boumpas D.T., 1992 13 28 0,5-1,0 г/кв.м. N 14 38% Austin H.A., 1986 20 27 0,75 г/кв.м. N 16 45% Illei G.G., 2002 20 28 1,0 г/кв.м. N 14 60% Huong D.L., 2002 84 29 0,9 г N 3 27% Mok C.C., 2002 55 31 20 г 43%
82 44 28 Huong et al., Mok et al. Кумулятивная доза ЦФ 12 и 18 г
Частота аменореи у женщин <25 лет – 5-10% 25-31 год – 30% > 32 лет – 90% Азоспермия у мужчин при кумулятивной дозе > 300 мг/кг Развивается через 2-3 месяца после начала терапии кумулятивная доза < 7,5 г/кв.м. – 70% восстановление Кумулятивная доза > 7,5 г/кв.м. – 10% восстановление
Снижение летальности Снижение частоты развития терминальной стадии ХПН Индукция раннего ответа на терапию и ремиссии Профилактика рецидивов
Минимальные побочные эффекты (в т.ч. отсутствие гонадотоксичности) Активность во всех этнических группах Широкая доступность «соответствие полученных выгод произведенным затратам»
Снижение летальности Снижение частоты развития терминальной стадии ХПН Индукция раннего ответа на терапию и ремиссии Профилактика рецидивов
Минимальные побочные эффекты (в т.ч. отсутствие гонадотоксичности) Активность во всех этнических группах Широкая доступность «соответствие полученных выгод произведенным затратам»
разрабатывался для подавления отторжения трансплантатов «про-лекарство» активный метаболит – микофенольная кислота не конкурентный обратимый ингибитор инозин монофосфат дегидрогеназы (ИМДГФ) типа II
Рибоза + АТФ Гуанин ФРПФ ИМФ ГМФ КсМФ цГТФ ГТФ ДНК РНК цГМФ пищеварительный путь de novo путь примечание : ФРПФ – 5- фосфорибозил -1- пирофосфат, ИМФ – инозинмонофосфат, ГМФ – гуанозинмонофосфат, КсМФ – ксантинмонофосфат.
ингибиция ИМГДФ: подавление пролиферации Т и В лимфоцитов подавление синтеза антител подавление образования цитотоксических Т-лимфоцитов нарушение гликозилирования белков: уменьшение экспрессии молекул адгезии ингибиция «индуцируемой» NO -синтетазы
Ginsler et al, 2005 140 больных (71- ММФ), III-Y класс ВН, длительность наблюдения 36 17 мес Chan et al., 2000 42 больных (21- ММФ), IY класс ВН, длительность наблюдения 12 мес Ong et al., 2005 44 больных (19- ММФ), III-Y класс ВН, длительность наблюдения 38 7 мес
Chan T.M. et al., 2000
креатинин, мг/дл С3, мг/дл
протеинурия, г/сут альбумин, г/дл
1 группа ( n=21) ГК + ММФ 2 группа ( n=21) ГК + ЦФ + аза Полная ремиссия 81% 76% Частичная ремиссия 14% 14% Неэффективность 5% 10% Отмена 5% 5% Chan T.M. et al., 2000
Побочные эффекты Группа 1 ( n=21) ГК + ММФ Группа 2 ( n=21) ГК + ЦФ + аза Инфекционные осложнения пневмония туберкулез инфекция мочевыводящих путей Herpes zoster 4 (19%) 4 0 0 2 7 (33%) 5 1 2 2 Chan T.M. et al., 2000
Побочные эффекты 1 группа ( n=21) ГК + ММФ 2 группа ( n=21) ГК + ЦФ + аза лейкопения выпадение волос аменорея диарея летальный исход 0 0 0 1 0 0 2 4 3 0 2 2 Chan T.M. et al., 2000
140 больных СКВ с волчаночным нефритом ММФ (1-3 г / сутки) ( n=71) ЦФ (0,5-1 г / м 2 в / в Ежемесячно ) (n=69) Преднизолон 1 мг / кг Снижение на 10-20% в 7-14 дней
ММФ ( n=71) ЦФ ( n=69) Отмена ( n=16 ) Отмена ( n =24) 56 больных 42 больных Полная ремиссия 16 4 Частичная ремиссия 21 17 Без эффекта 19 21
Одинаковая эффективность ММФ и ЦФ меньшее число побочных эффектов
Chan et al., 2005 64 больных ( 33 – ММФ), IY класс ВН, длительность наблюдения 52 19 мес Contreras et al., 2005 59 больных (20 – ММФ), III-Y класс ВН, длительность наблюдения в среднем 26 мес
Индукционная терапия (ЦФ в / в 1 раз в месяц N 6 ) ЦФ в / в 1 раз в 3 мес 500 мг / м 2 ММФ (0,5-2 г /c утки) Азатиопри н (1 мг / кг / сутки) 1 группа ( n=20) 2 группа ( n=20) 3 группа ( n=19 )
1 группа (ЦФ) 2 группа (ММФ) 3 группа (АЗА) Длительность лечения, мес 25 29 30 Рецидив нефрита 8 3 6 ХПН 3 1 1 Летальный исход 4 1 0
1 группа (ЦФ) 2 группа (ММФ) 3 группа (АЗА) Аменорея 32 % 6% 8% Лейкопения 10% 2% 6% Тошнота 65% 14% 7% Рвота 55% 10% 4% Диарея 12% 12% 9% Большие инфекции (сепсис, пневмония, мениингит) 25% 2% 2% Малые инфекции (мочевыводящие пути, herpes zoster) 52% 30% 28%
меньшее число побочных эффектов ММФ и АЗА предпочтительнее ежеквартального введения ЦФ по влиянию на почечные исходы и летальность в целом
6 рандомизированных исследований (370 больных, 197 – ММФ) 10 когортных исследований (212 больных с волчаночным нефритом) 8 исследований (284 больных с почечными и внепочечными проявлениями)
Оцениваемые параметры ММФ (%) ЦФ (%) Полная ремиссия 36 23 Полная или частичная ремиссия 66 54 Рецидивы нефрита 27 34
Оцениваемые параметры ММФ (%) ЦФ (%) Летальный исход 0,7 7,8 Побочные реакции 1,6 5,6 инфекционные осложнения 39 73
Оцениваемые параметры ММФ (%) ЦФ (%) Лейкопения 1,6 25 Аменорея 1,9 12 Диарея 16 4
Селективная иммуносупрессия с меньшим числом побочных реакций Одинаковая эффективность (даже при индукционной терапии) при лучшей переносимости Возможность длительного применения Стероидосберегающий эффект Отсутствие нефротоксичности, влияния на репродуктивную функцию и на МПК Замедление прогрессирования атеросклероза
Частые Менее частые Редкие Диарея, тошнота, боли в животе Слабость, головокружение, тремор Боли в грудной клетке, кашель Головная боль Гематурия Инфекции Лейкопения Акне Артралгии Колит Лихорадка Гиперплазия десен Фарингит Артериальная гипертензия, сердцебиение Анемия Гиперкалемиемия Гипергликемия Гингивит Панкреатит Сепсис Миалгия Стоматит Тромбоцитопения Лейкоцитоз Лимфомы
Эффективность в отношении почечных и внепочечных проявлений СКВ Увеличение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина Повышение уровня общего белка и альбумина, тенденция к снижению протеинурии Снижение активности заболевания Стероидсберегающий эффект Снижение частоты возникновения инфекционных заболеваний Хорошая переносимость
« The cost-effectiveness of mycophenolate mofetil as firstline therapy in active lupus nephritis » (Rheumatology, 2007) MM Ф + ГК ЦФ в/в + ГК
Оцениваемые параметры: стоимость основного вида терапии стоимость сопутствующей терапии стоимость визитов к врачу стоимость лабораторных методик стоимость терапии осложнений стоимость госпитализации
Менее дорогостоящий вид лечения (ММФ - 1388 € vs ЦФ – 2994 € ) Более высокое качество жизни (более высокая частота ответа на терапию и меньшая частота развития инфекционных осложнений)
«Легкая» форма - ОПВН без неблагоприятных гистологических признаков (полулуния, фибриноидный некроз, или индекс хронизации >3) и без неблагоприятных клинических признаков (нормальная функция почек, протеинурия < 3 грамм/сутки)
Индукционная терапия Поддерживающая терапия ГК 0,5-1 мг/кг/день в течение 4-6 недель в виде монотерапии (с последующим снижением до 0,125 мг/кг/день в течение 3 месяцев), или ГК + АЗА (1-2 мг/кг/день) При отсутствии эффекта в течение 3 месяцев – более интенсивные схемы ГК 0,125 мг/кг/день в виде монотерапии, или ГК + АЗА (1-2 мг/кг/день)
Умеренная тяжесть - «легкая форма» с частичным ответом или отсутствием ответа после индукционной фазы, или позднее развитие ремиссии (более 6 месяцев), или - ОПВН с наличием неблагоприятных гистологических признаков, или с нарастанием базального сывороточного креатинина на 30% и более, или - ДПВН без неблагоприятных гистологических признаков
Индукционная терапия Поддерживающая терапия ГК 0,5 мг/кг/день+ ММФ (2 г/сутки), или ГК + АЗА, или ЦФ в/в ( 7 введений по 1000 мг) + ГК per os, или ЦФ в/в ( Evro-trial, ЦФ раз в 2 недели 500 мг х 6 (суммарно 3 г) + МП в/в + ГК per os ММФ 1,5-1 грамм/день, или АЗА, или ЦФ в/в ежеквартально В сочетании с ГК per os
Тяжелая форма - Умеренная тяжесть при отсутствии ремиссии в течение 6-12 месяцев индукционной терапии, или - ОПВН или ДПВН с нарушенной функцией почек и фибриноиднами некрозами и полулуниями ( > 25% клубочков), или - смешанный мебранозный и пролиферативный нефрит, или - высокий индекс хронизации изолированно ( >4), или - высокий индекс хронизации > 3 в сочетании с высоким индексом активности ( > 10), или - быстро прогрессирующий гломерулонефрит
Индукционная терапия Поддерживающая терапия ГК 1 мг/кг/день + Ежемесячное введение ЦФ + МП в течение 6-12 месяцев, или ГК 1 мг/кг/день + ММФ 2-3 г/сутки, или ГК + ритуксимаб (?) ЦФ ежеквартально в течение года, или ММФ 2 г/сутки, или АЗА В сочетании с ГК per os
Легкая форма Протеинурия < 3 грамм в сутки с нормальной почечной функцией Умеренная тяжесть Нефротический синдром при сохранной функции почек Тяжелая форма Нефротический синдром при нарушенной функции почек
Индукционная терапия Поддерживающая терапия ГК 0,5-1 мг/кг/день внутрь, или ГК + АЗА ГК 0,125 мг/кг/день в виде монотерапии, или ГК + АЗА
Индукционная терапия Поддерживающая терапия ЦФ в/в 1 раз в 2 недели ( N 6) в виде монотерапии + ГК per os, или ЦФ + МП в/в + ГК per os, или ЦсА (3-5 мг/кг/сутки) + АЗА, или ГК per os + ММФ Низкие дозы ГК per os в виде монотерапии, или Низкие дозы ГК + АЗА или
Нефритическое обострение ( Nephritic flares) - Быстрое нарастание уровня креатинина минимум на 30% от исходного, ассоциированное с массивной протеинурией и изменением мочевого осадка Протеинурическое обострение ( Proteinuric flares) - Нарастание протеинурии более 2 г/сут у пациентов без нефротического синдрома или удвоение протеинурии у пациентов с нефротическим синдромом
Рекомендуемые схемы Альтернативные схемы Тяжелое нефритическое обострение ЦФ + МП в / в ГК + АЗА ГК + ММФ Умеренное нефритическое обострение Высокие дозы ГК (при отсутствии эффекта через недель – ЦФ + МП) ГК + АЗА ГК + ММФ
Рекомендуемые схемы Альтернативные схемы Протеинурическое обострение Протеинурия > 3 грамм: высокие дозы ГК ГК + АЗА ГК + ММФ ЦФ в / в 500 мг 2 раза в месяц N 6 Протеинурия < 3 грамм умеренные дозы ГК ГК + АЗА ГК + ММФ ГК + ЦсА
Эффективность иммуносупрессивной терапии Частота и тяжесть обострений Контроль артериальной гипертензии Исходное состояние почечной ткани «Почечные исходы»
Протеинурия Артериальная гипертензия Кардиоваскулярные факторы риска Ингибиторы АПФ Антагонисты ангиотензивных рецепторов 2 типа Комбинация препаратов Диуретики Недигидропириновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил) Диета Статины (но не фибраты) Фолиевая кислота
Снижение потребления белка (0,8-1 грамм белка на кг веса в сутки) Отказ от курения Изменение питьевого режима? регулирование потребления пищи и индекса массы тела Терапия сопутствующих заболеваний
КФ < 40 мл/мин – консультация нефролога Лечение анемии ( уровни Нв д.б. > 110 г/л) Поддержание нормального уровня кальция и фосфора (контроль, диета, ограничение потребления белка, связывающие препараты) Вакцинация (при планировании пересадки почки)
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
